[发明专利]一种用于抗体-药物偶联的双取代马来酰胺类连接子及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种取代马来酰胺类连接子，结构为式Ia所示：

其中，R为ArS-，

Ar选自下组：苯基、卤代苯、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、2-吡啶基、2-嘧啶基、1-甲基咪唑-2-基、其中W为与羰基连接的胺基R¹，R¹选自-NH₂、

Ar’选自下组：取代的亚苯基，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、腈基和氨酰基；

L₁为连接于Ar’基团上的-O(CH₂CH₂O)_n-，其中n选自1-6中任一整数。

2.如权利要求1所述的取代马来酰胺类连接子，其特征在于，所述连接子片段具有选自下组的结构：

3.一种取代马来酰胺类连接子-药物缀合物或其药学上可接受的盐，结构如通式Ib所示：

其中，R、Ar’、L₁如权利要求1的定义；

L₂为化学键，或AA-PAB结构；其中，AA为二肽或三肽片断，PAB为对-氨基苄氧羰基；

CTD为通过酰胺键键合于L₂的细胞毒性类小分子药物和/或治疗自身免疫疾病和/或抗炎症的药物。

4.如权利要求3所述的取代马来酰胺类连接子-药物缀合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的AA选自下组：Val-Cit、Val-Ala、Phe-Lys。

5.如权利要求3所述的取代马来酰胺类连接子-药物缀合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的CTD选自下组：微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA结合剂。

6.如权利要求5所述的取代马来酰胺类连接子-药物缀合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的微管蛋白抑制剂选自下组：美登素衍生物、单甲基奥瑞他汀E、单甲基奥瑞他汀F、单甲基海兔毒素10、微管抑制剂Tubulysin类衍生物、Cryptophycin类衍生物、Taltobulin。

7.如权利要求5所述的取代马来酰胺类连接子-药物缀合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的DNA结合剂选自下组：PBD类衍生物、倍癌霉素类衍生物。

8.如权利要求5所述的取代马来酰胺类连接子-药物缀合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的拓扑异构酶抑制剂选自下组：阿霉素代谢产物PNU-159682衍生物、依沙替康。

9.如权利要求3所述的取代马来酰胺类连接子-药物缀合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的CTD具有选自以下结构：

10.如权利要求3至9中任一项所述的取代马来酰胺类连接子-药物缀合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式Ib选自下组：

11.一种抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的偶联物是用如权利要求3至权利要求10任一项所述的取代马来酰胺类连接子-药物缀合物或其药学上可接受的盐与抗体进行偶联形成的。

12.如权利要求11所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的偶联物具有通式Ic和/或Id的结构；

其中，Ar’、L₁、L₂、CTD如权利要求3所定义；

m＝1.0～5.0；

Ab为抗体或抗体片段。