[发明专利]用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法

说明书

本发明涉及一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，它包括以下步骤：1,3‑二溴‑2,2‑二甲氧基丙烷(SM)、乙磺酰胺(SM2)在碱性条件下反生关环反应，然后在酸性条件下，缩醛脱保护得到中间体B；之后将所得的中间体B在碱性条件下与氰甲基膦酸二乙酯反生witting反应得到关键中间体1。该方法以商业化的原料SM、乙磺酰胺在碱性条件下反生关环反应，然后在酸性条件下，缩醛脱保护得到中间体B，再通过witting反应得到关键中间体1；实际仅经过2个合成步骤即得到关键中间体1；相比现有技术大大缩短了合成路线且避免使用了氢化反应，降低了关键中间体1的生产成本。

技术领域

本发明涉及一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法。

背景技术

类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，其特征为关节炎症和关节进行性破坏。全球有超过2300万RA患者，患此病的女性约为男性的三倍。患者和医生都表示仍有重要的机会来改善对于患者的治疗。当前RA治疗包括使用非甾体类抗炎药物，口服类改善病情药物如甲氨喋呤，以及选择性针对参与RA发病过程的生物递质的注射类生物制剂，如阿达木单抗等。但由于生物制剂的价格相当的贵，只适合小部分的群体，因此口服的化学药物是治疗RA的主流药物。

巴瑞替尼Baricitinib是一种酪氨酸蛋白激酶(JAK)家族的选择性抑制剂，对JAK2和JAK1具有强效抑制作用和高度选择性，对JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)作用稍弱。Baricitinib在治疗RA上，临床疗效优于化药标准疗法甲氨喋呤，优于生物药修美乐(即阿达木单抗)。在这个领域，很少化学药物的疗效能和生物药想媲美，然和巴瑞替尼临床疗效确优于修美乐，同时大大降低了患者用药的成本，这款药物也被列入为潜在的重磅药物之一。处于出色临床疗效，2017年2月率先在欧洲上市，2017年7月在日本上市，美国也即将上市。因此，对于该药的研究有着非常重要的意义。

现有报道巴瑞替尼的合成方法，主要有以下几种：

路线1：

二苯甲胺和环氧氯丙烷经SN2反应得到化合物3，化合物3通过Pd/C,H₂,脱去N上保护基，N再上Boc保护基，得到化合物4，化合物4经氧化得到化合物5，化合物5通过witting反应得到化合物6，化合物6再脱Boc得到化合物7，最后引入乙磺酰基得到四元N-杂环化合物，即关键中间体1。

4-氯吡咯并嘧啶经N原子上保护基得到化合物9，化合物9再与带保护基吡唑硼酸酯经过Suzuki偶联反应得到化合物11，化合物11再脱去吡唑N原子保护基得到关键中间体2。

关键中间体1和关键中间体2经过Michael addition反应，再脱除嘧啶环N原子的保护基，得到巴瑞替尼；该条路线已经能做到生产级别。

路线2：

关键中间体2与化合物6经过Michael addition反应，然后脱除嘧啶环N上的保护基，最后再在四元N杂环中引入乙磺酰基。

路线1和路线2的区别仅在于四元N杂环先上乙磺酰基还是后上乙磺酰基。因此，基本思路是一样的，所涉及的化学反应类型也是一样的，其中路线1报道的工艺是产业化工艺。

从路线1中可以发现，四元N杂环(关键中间体1)的制备需要经过6步的化学反应且反应过程中用到氢化反应。因此，这两种路线在关键中间体1的制备过程中成本高，操作繁琐。有必要寻找一条高效、路线短、成本低且操作简单的关键中间体1的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低，效率高，条件温和，适合工业化大生产的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法。