[发明专利]一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法有效
| 申请号： | 201711179860.6 | 申请日： | 2017-11-23 |
| 公开（公告）号： | CN107827869B | 公开（公告）日： | 2020-03-27 |
| 发明（设计）人： | 王治国;宋艳红;马秀娟;田贝贝;李世江;李超;李强;李涛;张欣 | 申请（专利权）人： | 上海再启生物技术有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/04 | 分类号： | C07D401/04 |
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| 地址： | 201612 上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 氨基 吡啶 哌啶 甲酸 叔丁酯 制备 方法 | ||
1.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
第一步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶的合成
在-70℃下，将2.5N正丁基锂的正己烷溶液37.2mL慢慢加入7.94g N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺的80mL乙醚溶液中，反应混合物在这一温度下搅拌1小时；6.15g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的60mL乙醚溶液在-70℃下加入反应液中，并搅拌2小时；TLC监控反应完成后，氯化铵的水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层旋干并过快速硅胶柱纯化得固体11.01g，经质谱检测确定该固体为4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶；
第二步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶的合成
将5g 4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶和1g雷尼镍加入180mL乙醇中，反应液回流反应5小时后冷却到室温；过滤雷尼镍，溶液旋干得固体4.54g，经质谱检测，确定该固体为4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶；
第三步：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4g 4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶加入5N氢氧化钠水溶液11.07mL和甲醇11mL的混合溶液中，反应回流搅拌20分钟，降温至室温后溶液用乙酸乙酯萃取，有机层合并、干燥、过滤、旋干得白色固体2.85g,HPLC:99.2％；三步反应的总收率83％。
2.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
第一步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶的合成
在-65℃下，将2.5N正丁基锂的正己烷溶液1.94L慢慢加入500g N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺的1L四氢呋喃溶液中，反应混合物维持-65℃至-70℃下搅拌1小时；465gN-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的2L四氢呋喃溶液在-65℃下加入反应液中，并搅拌2小时；TLC监控反应完成后，氯化铵的水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层旋干并过快速硅胶柱纯化得固体704.6g，经质谱检测，确定该固体为4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶；
第二步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶的合成
将700.0g 4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶和163.3g雷尼镍加入3.5L甲醇中，反应液回流反应5小时后冷却到室温；过滤雷尼镍，溶液旋干得固体643g，经质谱检测，确定该固体为4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶；
第三步：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将600g 4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶加入5N氢氧化钾水溶液3.32L和乙醇3.3L的混合溶液中，反应回流搅拌20分钟，降温至室温后溶液用乙酸乙酯萃取，有机层合并、干燥、过滤、旋干得白色固体432g,HPLC:99.4％；三步反应的总收率86％。
3.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
第一步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶的合成
在-78℃下，将正丁基锂46.6L的正己烷溶液2.5N慢慢加入N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺10kg的四氢呋喃20L溶液中，反应混合物在-78℃至-70℃搅拌1小时；7.75kg N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的12L四氢呋喃溶液在-78℃下加入反应液中，并搅拌2小时；TLC监控反应完成后，氯化铵的水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层旋干并过快速硅胶柱纯化得固体13.79kg，经质谱检测，确定该固体为4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶；
第二步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶的合成
将4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶12kg和雷尼镍1.87kg加入60L异丙醇中，反应液回流反应5小时后冷却到室温；过滤雷尼镍，溶液旋干得固体10.91kg，经质谱检测，确定该固体为4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶；
第三步：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶10kg加入5N氢氧化锂水溶液38.73L和异丙醇38.73L的混合溶液中，反应回流搅拌20分钟，降温至室温后溶液用乙酸乙酯萃取，有机层合并、干燥、过滤、旋干得白色固体7.06kg,HPLC:99.3％；三步反应的总收率82％。
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