[发明专利]一种基于阿霉素的多功能协同药物组合物及其构建方法有效

专利信息
申请号: 201711188300.7 申请日: 2017-11-22
公开(公告)号: CN107952082B 公开(公告)日: 2021-07-13
发明(设计)人: 姚静;于瑶;徐程 申请(专利权)人: 中国药科大学
主分类号: A61K47/69 分类号: A61K47/69;A61K47/55;A61K31/704;A61K38/10;A61P35/00;A61K31/727;A61K31/05;A61K31/12;A61K31/122;A61K31/352
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 211198 江苏*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 基于 阿霉素 多功能 协同 药物 组合 及其 构建 方法
【说明书】:

发明涉及一种基于阿霉素的多功能协同药物组合物。这类药物组合物通过将具有共轭结构的天然疏水小分子共价偶联于多糖骨架形成抗血管生成药物,与经共轭结构修饰的线粒体损伤肽衍生物以及阿霉素物理混合,借助多种超分子驱动力组装成具有纳米尺寸的药物组合物。该药物组合物具有同时调控肿瘤微环境和肿瘤细胞,逆转肿瘤细胞抗凋亡的特性,最大化阿霉素的抗肿瘤效果。此外,具有阿霉素高荷载、高稳定性、强靶向性的优势。该基于阿霉素的多功能协同药物组合物与相应的药用辅料配伍可制备成用于注射、口服或外用的抗肿瘤药物制剂。本发明通过多组分药物超分子组合构建的方法制备,操作简单及容易实现工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂和超分子化学领域,涉及一种基于阿霉素的多功能协同药物组合物及其构建方法。

背景技术

传统化疗药物阿霉素临床应用时常面临疗效差、毒副作用大的窘境,其中单独应用阿霉素疗效差主要与肿瘤生理复杂性有关。肿瘤细胞能持续产生增殖信号、抗生长抑制信号,启动抵抗凋亡机制,同时诱导血管新生和促进组织侵袭和转移等(Hanahan D,Weinberg R A.The hallmarks of cancer.[J].Cell,2000,100(1):57.)。肿瘤抗凋亡主要与线粒体有关。线粒体本是“自杀式武器库”,但是肿瘤细胞线粒体结构和功能发生变化,无法及时释放凋亡信号,不能启动细胞死亡程序。同时,肿瘤细胞诱导血管新生,依靠丰富血管提供生长所需氧气和养分,并借助血管新生侵袭和转移。因此,尽管阿霉素可通过损伤DNA等途径诱导肿瘤细胞的凋亡,但因肿瘤线粒体的抵抗凋亡及充足养分供应使得肿瘤细胞容易耐受阿霉素。为了多种途径更全面地遏制肿瘤发生发展,将不同作用机制的多种药物联用以产生协同治疗效果的方法成为新型而有效的肿瘤治疗手段。

阿霉素毒副作用大,主要与其非靶向分布有关。临床上应用阿霉素的盐酸盐,静脉注射后全身分布,因而毒副作用较强,其中心肾毒性尤为显著。纳米药物传递技术应运而生,不仅能解决难溶性药物溶解性问题,更能达到靶向精准递药、减少脱靶效应、提高药物靶区蓄积浓度、增强疗效和降低毒副作用的目的。目前,将阿霉素共价偶联于载体,或者物理包载制成纳米制剂能改善阿霉素溶解性、靶向性,提高生物利用度等,但是共价偶联常面临合成工艺挑战、药理活性基团改变以及释药困难等问题;而脂质体、纳米粒等物理包载同样面临着制备工艺复杂、载药量低、药物易渗漏等问题。

为了应用上述多功能药物联用策略以增强阿霉素抗瘤效果,同时解决阿霉素纳米制剂存在的问题,本发明提出了一种全新的多组分药物超分子组合构建方式。

肝素是生命有机体的重要组分,研究表明,肝素具有良好的生物相容性、生物可降解性,同时具有抑制肿瘤血管新生的生物活性;肝素羧基经疏水衍生化后,其抗血管生成活性大大提高,而出血风险则大大降低。KLAKLAKKLAKLAK(KLA)是正电性的线粒体损伤肽,其选择性地作用于线粒体膜,使线粒体膜电位去极化,进而不可逆地触发线粒体依赖性的细胞凋亡(Han K,Lei Q,Wang S,et al.Dual-Stage-Light-Guided Tumor Inhibition byMitochondria-Targeted Photodynamic Therapy[J].Advanced Functional Materials,2015,25(20):2961-2971.)。如果将上述两种药物与阿霉素联合应用,则肝素及其衍生物抑制肿瘤血管新生,切断肿瘤养分供应,减缓肿瘤生长;KLA损伤肿瘤细胞线粒体,启动细胞凋亡“开关”;加之阿霉素嵌入肿瘤细胞DNA抑制核酸合成来抑制肿瘤细胞增殖,三管齐下全面遏制肿瘤的发生发展,阻断肿瘤逃避化疗的多条通路,最终增强阿霉素的抗瘤效果。

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