[发明专利]一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工领域，具体来说是一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。

背景技术

含氟酰胺吡唑类化合物具有活性高、残留低、环境友好、安全性好等优点，并且价格低廉，在医药、农药等领域被广泛开发和利用。人们先后开发出多个重量级杀菌产品，诸如吡唑萘菌胺(Bixafen)、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)和联苯吡菌胺(Isopyrazam)等，在未来十年具有相当广阔的市场前景。其中3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成多个含氟酰胺吡唑类新型杀菌剂的关键中间体，目前已在国内外大量生产。自2000年日本专利JP2000128763和JP20002012166报道了该类化合物的合成方法以来，已有大量的文献对其合成工艺进行了研究报道。

目前报道的专利方法中，Mitisui(US2010016612)报道以二氟乙酸或者三氟乙酸为原料，在草酰氯或者三光气作用下，与3-氨基丙烯腈发生加成消除反应，然后再与甲基肼反应进行环合，最后水解得到相应的3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸或者3-三氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸。

Syngenta(EP1997808)以及BASF(WO2010009990)的专利报道了以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、原甲酸三乙酯、甲基肼为原料三步反应合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。但二氟乙酰乙酸乙酯的价格较贵，而且反应容易得到1,3-取代吡啶和1,5-取代吡啶异构体混合物，不易纯化分离，不利大规模生产，工业化生产成本较高。

专利EP2008996以二氟乙酸甲酯或者二氟丙酮为原料，与甲基肼、三氯氧磷反应通过多步转化制得相应的产品。但二氟丙酮的价格较贵，且生成的1,3-取代吡啶和1,5-取代吡啶异构体混合物不易分离，不适合工业化生产。

Bayer报道了多种制备该产品方法，专利US2006252944报道了以二氟乙酰氯为原料，分别经过3-氨基丙烯酸酯加成消除、甲基肼环合、水解得到3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸。该专利也同时报道了另一种方法，以二氯乙酰氯为原料代替二氟乙酰氯，生成了3-二氯甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸酯，再用过量的氟化剂(如三乙胺三氟化氢盐)通过高压的反应转化为3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸酯。后一种方法与Bayer的另一篇专利US2006276656的方法相同，均是先生成3-二氯甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸酯，再用过量的氟化剂转化。所用过量的氟化试剂导致氟资源的浪费，高压下的反应条件也导致对反应设备要求苛刻。

蔡国荣等人的专利CN201210220090采用二氯乙酰氯或者三氯乙酰氯为原料，通过与二烷氨基取代的丙烯腈发生加成消除反应，然后与甲基肼反应得到3-多氯甲基吡唑-4-腈基，再经与HF反应、水解得到3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸或者3-三氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸。该方法提高了甲基肼环化反应的选择性，但是氟化反应必须在130-160℃下添加大大过量的氟化氢，反应时间也很长，不利于工业生产。

所以，利用现有的方法合成3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸存在的问题是：反应选择性差、产率低；工艺条件苛刻，不易操作；工业放大生产难度大；成本高。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，所述的这种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法要解决现有技术中合成3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸的方法反应选择性差、产率低；工艺条件苛刻，不易操作；工业放大生产难度大；成本高的技术问题。

本发明提供了一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，包括如下步骤：

1)如式(II)所示的1,1,1-三氯-5,5-二氟-3-(取代氨基亚甲基)-2,4-戊二酮在碱的作用下，与正醇反应生成如式(III)所示的2-(取代氨基亚甲基)-4,4-二氟-3-氧-丁酸酯；

其中X为H或者Cl；

R₁和R₂各自独立为C₁-C₁₂烷基、C₂-C₆烯基或者C₃-C₁₀环烷基，或者同时键联N原子形成5-至10-元杂环的两个原子，其中构成5-至10-元杂环的杂原子除了N原子外，还包括从O、N、S原子中再选择的1、2或者3个杂原子；