[发明专利]含有金刚烷结构的作为SGLT-2抑制剂的化合物

说明书

正文本发明涉及作为SGLT‑2抑制剂的化合物，其具有C‑葡萄糖苷和金刚烷结构，且对SGLT‑2具有良好的选择性。

技术领域

本申请提供新颖的作为SGLT-2抑制剂的化合物、含有它们的组合物和使用它们治疗或预防糖尿病及相关病状的方法。

背景技术

糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微血管和大血管并发症。糖尿病的最常见类型II型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足相关的渐增胰岛素抗性。

SGLT中文名为钠-葡萄糖-协同转运蛋白(sodium-dependent glucosetransporters)，主要有SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小肠，与葡萄糖的吸收有关，也分布在肾脏近曲小管较远的S3段，重吸收10％的葡萄糖，SGLT-2蛋白则分布在肾脏近曲小管，负责将肾小球滤过液中的绝大部分葡萄糖(90％)重新转运进入血液，从而维持体内血糖的稳定与平衡。SGLT蛋白抑制剂通过阻断该蛋白的转运机制，使葡萄糖随尿液排出从而降低血糖，因而并不依赖胰岛素机制，对I型和II型糖尿病都具有治疗效果，且不易发生低血糖危险、不增加糖尿病患者体重。

研究表明，SGLT-1被阻断时，可导致严重的腹泻，甚至危及生命，而SGLT-2被抑制时，只导致肾脏排出糖，并没有明显的不良反应。

最早发现的SGLT-2抑制剂是天然产物根皮苷(Phlorizin)，但由于它容易被体内的糖苷酶水解成糖苷和根皮素，而且对SGLT-1和SGLT-2的选择性差，不良反应较大，因此没有成为糖尿病的治疗药物。目前全球已有6种SGLT-2抑制剂上市，分别为：Canagliflozin(坎格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin(恩格列净)、Ipragliflozin(依格列净)、Luseogliflozin(鲁格列净)以及Tofogliflozin(托格列净)。其中，百时美施贵宝公司的达格列净已经通过FDA、欧盟委员会和国家食品药品监督管理总局(CFDA)的批准在美国、欧洲和中国上市。

当前，仍然需要开发更多的SGLT-2抑制剂，特别是对SGLT-2选择性抑制的化合物。

金刚烷是饱和三环癸烷化合物，自证实该类化合物具有抗病毒作用以来，陆续发现了其对帕金森、精神分裂症、高血压等疾病具有效果。糖尿病药物中含有金刚烷结构的为维达列汀和沙格列汀，其为DPP-IV抑制剂。然而并未有将金刚烷结构用于SGLT-2抑制剂的记载。

本申请涉及新颖的具有调节SGLT-2的能力的通式I化合物，可用于治疗或预防糖尿病及相关病状。该化合物具有新颖的结构，即与糖环相连的B环为金刚烷结构。

发明内容

本申请提供可用作SGLT-2抑制剂的取代的通式I化合物及其互变异构体、药用盐。

本申请还提供用于制备本申请化合物或其互变异构体、药用盐的方法和中间体。

本申请还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本申请化合物或其互变异构体、药用盐。

本申请化合物可用于治疗和/或预防与SGLT-2相关的多种疾病或障碍，例如糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病状、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其它疾病。

本申请化合物可用在疗法中。

本申请化合物可用于制备用于治疗和/或预防与SGLT-2相关的多种疾病或障碍的药物。

本申请化合物可单独使用、与本申请其它化合物联用或与一种或多种其它药剂联用。

具体实施方式

I.本申请化合物