[发明专利]一种双苯并咪唑类化合物及其用途和化学合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种双苯并咪唑类化合物及其用途和化学合成方法。

背景技术

银屑病（Psoriasis）是一类伴有角化细胞异常增殖等特征的鳞屑丘疹性皮肤病，是一种慢性、易复发的自身免疫性疾病，其确切病因和发病机制尚不清楚。该病在寒冷地区患病率较热带地区高，北欧白种人比亚洲黄种人患病率高。挪威的患病率为1. 4%，男女患病率接近。丹麦的患病率高达2. 9%，西班牙为1.17～1. 43%。英国为1. 5%～2. 8%。中国、日本等亚洲国家银屑病的患病率相对较低。我国于1984 年的流行病学调查显示患病率为0. 123%。北方城市患病率为，南方城市为0. 153%，北方农村0. 176%，南方农村0. 078%（张建中.银屑病的流行病学与危险因素.实用医院临床杂志，2013,10（1）:4-6）。

研究认为，银屑病是在多基因遗传下，固有免疫系统和适应性免疫系统相互作用的结果。银屑病发病涉及Ｔ细胞、树突状细胞、角质形成细胞、肥大细胞及巨噬细胞功能的改变。这些细胞及相关细胞因子、趋化因子相互作用介导了银屑病相关的表皮增殖、角化不全、棘层肥厚等外在症状。。近年来，银屑病新药研发的主要靶点是维生素D 受体激动剂、细胞色素P26 酶抑制剂、p38α 促细胞分裂原活化蛋白激酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、肿瘤坏死因子α抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、Janus激酶抑制剂、白介素及其受体抑制剂、角质形成细胞抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂等（陈明，钟杰敏，刘冠萍，等.中国医院药学杂志，2015,35（9）：846-849.）

苯并咪唑是在多数药物中均存在一类化学结构，是一种重要的药物中间体。抗菌剂如多菌灵和菌灵；抗寄生虫药如阿苯达唑；抑制胃酸分泌药物如奥美拉唑；抗动脉粥样硬化药物如BMS-212122；抗癌药物如PPTMB（何迎盈.苯并咪唑类药物抗肿瘤研究进展.重庆医学 , 2011 , 40 (27) :2796-2798）等均含有苯并咪唑结构，但其作用靶点和构效关系存在显著差异。

在银屑病小分子治疗药物方面，利阿唑具有苯并咪唑结构，另外具有一个单独的苯环和咪唑环，他拉罗唑和R116010具有苯并噻唑结构，其抗银屑病效果优于利阿唑。利阿唑、他拉罗唑、R116010的结构式如下：

由上述结构可见，利阿唑、他拉罗唑、R11601均具有一个苯并氮唑结构，在苯并氮唑结构的一端连接有一个苯环和一个五元杂环，其中且苯环和五元杂环本身即呈分支状排列，或苯环和五元杂虽为线型排列但中间加入了较大的烷基取代基；利阿唑、他拉罗唑、R11601均非线型结构，而是呈较大的分支结构。这些相似的结构特征往往是基于构效关系设计的结果。如根据小分子与靶点酶受体结合口袋的结构分析等。其中他拉罗唑、R11601对银屑病的治疗效果优于利阿唑。

虽然目前已有一些治疗银屑病的药物进入临床应用，但其治疗效果仍然有限。仍需要研发新的、疗效更好的银屑病治疗药物。

发明内容

针对现有的存在的上述问题，本发明的目的之一是提供一种新型的双苯并咪唑类化合物。为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种双苯并咪唑类化合物，具有如下通式所示的结构：

其中X为只含一个氮原子的氨基取代基，X通过氮原子与苯并咪唑的苯环碳原子共价连接；R为甲基。

优选的，所述X为烷基氨基、二烷基氨基或吡咯烷基中的一种。

优选的，所述X为异丙基氨基、二乙基氨基、3-甲基吡咯烷基中的一种。

优选的，所述X为异丙基氨基。

优选的，所述X为二乙基氨基。

优选的，所述X为3-甲基吡咯烷基。

本发明的另一方面提供了上述双苯并咪唑类化合物在制备银屑病治疗药物中的用途。

本发明的又一方面提供了上述双苯并咪唑类化合物的化学合成方法，包括如下步骤：

第一步，化合物1在路易斯酸的作用下与化合物2发生傅-克烷基化反应得化合物3；

第二步，化合物3在路易斯酸的作用下与化合物4发生傅-克烷基化反应得化合物5；

第三步，化合物5在Pd/C的催化作用下加氢发生还原反应化合物6；

第四步，化合物6通过重氮化反应、桑德麦尔反应得化合物7；

第五步，化合物7在碱的作用下与胺通过霍夫曼烷基化反应的目标产物8。