[发明专利]巴拉塞替的制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及巴拉塞替的制备方法。

背景技术

Barasertib(代号AZD1152)是由阿斯利康(AstraZeneca)研发的一种多靶点小分子化合物。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“巴拉塞替”。巴拉塞替(Barasertib)是一种极光激酶选择抑制剂，可抑制造血恶性细胞增殖，对于多种人类实体移植瘤，包括结肠癌、乳腺癌和肺癌，显著抑制肿瘤生长。目前，用于治疗晚期急性髓系白血病的II期临床研究正在进行之中。

发明内容

本发明提供了巴拉塞替的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进巴拉塞替原料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：

巴拉塞替的制备方法，所述巴拉塞替化学名称为2-{5-[（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺，其化学式为C₂₆H₃0FN₇O₃，制成所述巴拉塞替的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将N-乙基正丙胺①加入四氯化碳并通入氯气，经光照在25℃下发生取代反应，生成N-乙基-氯丙胺②，将生成的N-乙基-氯丙胺②中加入水与50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的作用下发生反应，生成N-乙基-羟基丙胺③；

（2）将4-氯-7-羟基喹唑啉④中通入氨气并加入催化剂，在一定温度压强下生成4-氨基-7-羟基喹唑啉⑤；

（3）将步骤（2）生成的4-氨基-7-羟基喹唑啉⑤和步骤（1）生成的N-乙基-羟基丙胺③混合，并缓缓滴入浓硫酸进行加热，发生醚化反应生成4-氨基-7-[3-（乙基氨基)丙氧基]喹唑啉⑥，将生成的4-氨基-7-[3-（乙基氨基)丙氧基]喹唑啉⑥与2-氯乙醇混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的作用下发生缩合反应，生成4-氨基-7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉⑦；

（4）将步骤（3）生成的4-氨基-7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉⑦与5-氯-3-溴-1H-吡唑混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的作用下发生缩合反应，生成5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉）-氨基-3-溴-1H-吡唑⑧；

（5）将步骤（4）生成的5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉）-氨基-3-溴-1H-吡唑⑧与乙酰氯发生反应，生成2-{5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰氯⑨；

（6）将3-氟硝基苯⑩加入氢气与氯化氢，并加入催化剂发生还原反应，生成3-氟氨基苯⑪；

（7）将步骤（5）生成的2-{5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-基}-乙酰氯⑨与步骤（6）生成的3-氟氨基苯⑪混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的作用下发生缩合反应，生成2-{5-[（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺⑫。

所述步骤（1）中的催化剂为碘化苯乙烯-二乙烯基苯。

所述步骤（2）中的催化剂为氧化铜。

所述步骤（2）中的温度为200℃，压强为6～10MPa。

所述步骤（3）与步骤（4）与步骤（7）中的催化剂为季铵盐四丁基硫酸氢铵。

所述步骤（6）中的催化剂为铁粉。

其化学反应式为：

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进巴拉塞替原料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。

实施例1

巴拉塞替的制备方法，包括以下工艺步骤：