[发明专利]一种单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供具有结构式I所示的单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物，该化合物具有较好的脂水分配系数，具有良好的透过血脑屏障靶向脑部组织的能力，同时具有良好的抗胶质瘤活性及安全性，对人胶质瘤U87具有良好的抑制作用，对裸鼠U87胶质瘤的抑瘤率达到了90％以上，能够用于制备抗胶质瘤的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学中的新药研发技术领域，具体涉及一类新型的单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物及其制备方法和在抗肿瘤中的应用。

背景技术

姜黄素(Curcumin)是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，为一种二酮类色素，它具有广泛的药理活性，主要包括抗炎，抗氧化，抗衰老，抗感染，降血脂，抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等多种药理活性。同时存在于姜黄根中的还有姜黄素的两个类似物：单去甲氧基姜黄素及双去甲氧基姜黄素，它们与姜黄素一样有着广泛而显著的生物活性，但由于来源问题一直没有得到充分的研究。特别是单去甲氧基姜黄素因其在姜黄素根中的含量远低于姜黄素，目前研究得很少。

我们致力于单去甲氧基姜黄素的研究，前期研究表明单去甲氧基姜黄素及其衍生物对胶质瘤具有一定的作用(申请号：201410671697.5，201510180690.8)。但进一步的研究表明这些化合物，或者是文献报道的单去甲氧基姜黄素衍生物虽然在体外细胞实验上表现出较好的抗胶质瘤活性，但体内效果，特别是针对裸鼠颅内接种模型的效果较差。我们分析原因，认为单去甲氧基姜黄素的脂水分配系数较差，不易透过血脑屏障，从而对脑部的肿瘤治疗效果较差，因此调节单去甲氧基姜黄素的脂水分配系数，增加其跨过血脑屏障的能力，是增加其抗胶质瘤的有效途径之一。

人体细胞的组成含有80％的水，因此药物要转运扩散到血液或体液，需要溶解在水相，要求药物有较高的水溶性。而药物吸收转运必须要跨越无数的细胞层，生物膜是由磷脂所组成的，因此又要求药物有一定的脂溶性。由此可见，药物亲水性或亲脂性的过高或过低，都对药效产生不良的影响。而作用于脑内中枢系统的药物，需通过血脑屏障，血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，本身较为致密，药物要透过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。但需要注意的是脂水分配系数应有一定的范围，只有在一定范围内才能显示最好的药效。因此，通过对药物脂水分配系数的调节，来改善药物，特别是针对脑内中枢系统的药物的药效是一项复杂的工作。

而本发明主要是针对单去甲氧基姜黄素进行脂水分配系数进行调节，以改善其透过血脑屏障的能力，从而增加其对胶质瘤的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有抗胶质瘤活性的含吡咯基团的单去甲氧基姜黄素衍生物，本发明的另一个目的是提供一种合成上述具有抗胶质瘤作用的单去甲氧基吡咯衍生物。本发明的再一个目的是给出其在抗胶质瘤活性方面的应用。

本发明的上述目的是通过以下的技术方案来实现的：

具有抗肿瘤作用的单去甲氧基姜黄素吡各衍生物，具有如下结构：

本发明还提供上述的衍生物的合成路线，本发明的反应合成流程如下：

本发明所述的单去甲氧基吡咯衍生物采用如下方法合成：

对羟基苯甲醛与等摩尔的吡咯及甲醛水溶液经Mannich反应经柱层析得中间体1；将乙酰丙酮与硼酐溶于乙酸乙酯中，加热至回流半小时，再加入1个当量中间体1和催化量正丁胺，回流过夜，柱层析得关键中间体2；

将中间体2与硼酐溶于乙酸乙酯中回流半小时，之后再加入1个当量3-甲氧基-4羟基苯甲醛与正丁胺，回流24小时，加入1N盐酸回流半小时，反应液用乙酸乙酯萃取，柱层析得目标产物。