[发明专利]鲁玛卡托关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的合成方法，以2,2-二氟胡椒环为起始原料，包括步骤：

(1)在三氯化铝催化条件下、于溶剂中，使式Ⅰ所示的2,2-二氟胡椒环化合物与式Ⅱ所示的化合物发生傅克反应，生成式Ⅲ所示的化合物；

(2)于溶剂中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ所示格氏试剂(2-(苄氧基)乙基)溴化镁发生加成反应，生成式Ⅴ化合物；

(3)式Ⅴ化合物以对甲苯磺酸为催化剂，在甲苯溶剂中回流发生脱水反应生成式Ⅵ所示化合物；

(4)于溶剂中、在钯炭催化剂存在下，式Ⅵ所示化合物与氢气进行催化氢化反应，碳碳双键被还原，同时脱掉苄基，生成式Ⅶ所示化合物；

(5)于溶剂中，式Ⅶ所示化合物在三氯化磷或三溴化磷作用下发生取代反应，羟基被氯或溴取代，生成式Ⅷ所示化合物；

(6)于溶剂中、在碱存在下，式Ⅷ所示化合物发生环合反应，生成式Ⅸ所示化合物；

(7)式Ⅸ所示化合物在氢氧化钠水溶液中水解，生成鲁玛卡托中间体1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸；

以上结构式中R代表甲基或乙基；X代表氯或溴。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：

A1)所述溶剂为二氯甲烷或四氯化碳；

A2)反应温度为0-10℃；

A3)摩尔用量式Ⅱ为式Ⅰ的1.1倍量，三氯化铝为式Ⅰ的1.1倍量。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：

B1)所述溶剂为四氢呋喃或乙醚；

B2)反应温度为10-30℃。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：

C1)所述的格氏试剂(2-(苄氧基)乙基)溴化镁由2-苄氧基溴乙烷和镁屑在四氢呋喃溶剂中制备而得；

C2)摩尔用量镁屑为2-苄氧基溴乙烷的1.2倍量；

C3)摩尔用量式Ⅳ为式Ⅲ的1.0倍量。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中任一项或多项：

D1)反应温度为90-110℃；

D2)摩尔用量催化剂对甲苯磺酸为式Ⅴ的0.05倍量。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，包括以下条件中任一项或多项：

E1)所述溶剂为甲醇或乙醇；

E2)反应温度为40-60℃；

E3)氢气压力为0.5-0.6mPa；

E4)质量用量催化剂10％钯炭为式Ⅵ的5％。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，包括以下条件中任一项或多项：

F1)所述溶剂为二氯甲烷；

F2)反应温度为10-20℃；

F3)摩尔用量三氯化磷或三溴化磷为式Ⅶ的1.1倍量。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，包括以下条件中任一项或多项：

G1)所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；

G2)所述碱为碳酸钾；

G3)反应温度为100-120℃；

G4)摩尔用量碳酸钾为式Ⅷ的1.2倍量。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(7)中，包括以下条件中任一项或多项：

H1)所述溶剂为甲醇或乙醇；

H2)反应温度为10-30℃；

H3)摩尔用量氢氧化钠为式Ⅸ的1.5倍量。