[发明专利]阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法

权利要求书

1.一种阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，所述中间体为4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺，其特征在于：包括如下步骤，

采用了双氧水氧化溴化碱金属盐，原位产生溴素，溴化4’-氟苯基-2-苯乙酮合成2-溴-1-（4’-氟苯基）-2-苯乙酮；

将以上获得的2-溴-1-（4’-氟苯基）-2-苯乙酮与异丁酰乙酰苯胺在缚酸剂的作用下缩合反应获得目标产物，4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺，对该缩合反应时形成的副产物溴化碱金属盐回收，用于下一批次的溴化反应溴化 4’-氟苯基-2-苯乙酮。

2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，其特征在于：以上溴化反应合成2-溴-1-（4’-氟苯基）-2-苯乙酮中所述溴化碱金属盐来源也可以为缩合形成的反应副产物。

3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸碱金属盐。

4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，其特征在于：包括如下步骤，

S1、将4’-氟苯基-2-苯乙酮，二氯甲烷，水、含溴化碱金属盐的初始物加入反应釜，搅拌下滴加醋酸或先滴加HBr水溶液后加入醋酸，在0-5℃下滴加双氧水；

S2、滴加完毕后保温反应，完成后进行分液；

S3、有机相滴加5%亚硫酸钠水溶液，进行搅拌充分后分液；

S4、有机相再用5%亚硫酸钠水溶液萃洗一次，用5%碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水再各萃洗一次；

S5、对有机相干燥后，过滤，浓缩后固化获得2-溴-1-（4’-氟苯基）-2-苯乙酮；

S6、将丙酮，异丁酰乙酰苯胺和缚酸剂加入反应釜进行缩合反应，在18±2℃下滴加S5获得的2-溴-1-（4’-氟苯基）-2-苯乙酮的丙酮溶液；

S7、滴加完毕升温并保温反应；过滤，滤饼用丙酮淋洗，产生的无机物干燥后用于下一批次溴化反应时添加的溴化碱金属盐；

S8、浓缩后粗品用异丙醇真空下带除丙酮，粗品用异丙醇结晶并用水淋洗，干燥后获得所需4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺；

含溴化物的滤饼干燥后直接回收作为下一批次时S1中以初始状态添加的含溴化物的固体。

5.根据权利要求4所述的阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，其特征在于：所述S6中所用缚酸剂选自碳酸钠，碳酸钾或碳酸锂。

6.根据权利要求4所述的阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，其特征在于：所述S1中所用溴化物包括且不限于溴化钠，溴化钾或溴化锂。

7.根据权利要求4所述的阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，其特征在于：所用S6中丙酮溶液滴加时间为1-5小时。

8.根据权利要求4所述的阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，其特征在于：所用S1中双氧水浓度为30%。

9.根据权利要求4所述的阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，其特征在于：所用S1中先滴加HBr水溶液，调节pH为6-8，然后再加入醋酸。