[发明专利]替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法和应用。本发明提供了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其在使用辐射源为Cu‑Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝5.250、10.300、17.740、18.665、22.377、26.600度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度；所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的结构如式I所示。本发明的制备方法结晶工艺简单高效，去除杂质的效果好，收率高，制得的产品纯度高，且所制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型A溶解性较好并且稳定性好，操作简便，易于工业放大生产。

技术领域

本发明涉及替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法和应用。

背景技术

吉利德科学公司，在抗病毒领域占有举足轻重的地位，其开发的富马酸替诺福韦酯，在2001年10月被美国FDA批准上市用于治疗HIV，目前替诺福韦酯及其复方制剂已经在治疗艾滋病及治疗乙肝领域产生了巨大的经济效益。

替诺福韦艾拉酚胺半富马酸(TAF)是吉利德开发的又一款抗病毒药物(被认为是富马酸替诺福韦酯升级版)，吉利德科学公司指出：其以低于富马酸替诺福韦酯10倍的剂量显示有高的抗病毒效果，此外，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸在临床试验中已显示有更好安全性及更低的毒性。

2015年11月，FDA批准了以TAF为复方的新型4合1抗HIV药物Genvoya，用于治疗HIV-1初治成年患者。2016年3月，吉利德科学公司宣布，其抗艾滋病新药Odefsey(恩曲他滨，利匹韦林和替诺福韦艾拉酚胺富马酸)，同年4月，一款以恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺为复方治疗艾滋病的药物Descovy也相继问世。2016年11月FDA还批准，TAF单独用于治疗乙肝，是近10年来FDA批准的唯一一个治疗乙肝药物。寻找制备方法安全简便，溶解性较好、稳定性好适合药物开发、市场化前景良好的药用新晶型是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法和应用。本发明的制备方法安全简便，且所制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐溶解性较好，稳定性好，适合药物开发，市场化前景良好。

本发明提供了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝5.250、10.300、17.740、18.665、22.377、26.600度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度；所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的结构如式I所示；

本发明中，所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其中反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺的摩尔比值为0.5。

本发明中，所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝5.250、10.300、11.210、11.560、11.890、12.880、14.327、14.877、15.390、15.863、16.593、17.740、18.665、19.500、21.220、22.377、23.530、26.600、27.050、32.050、32.460、37.500、38.700、40.138度处有衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。