[发明专利]与NK/T细胞淋巴瘤的过度炎症反应相关的突变位点及应用

说明书

本发明公开了与NK/T细胞淋巴瘤的过度炎症反应相关的突变位点及应用，属于医学检测领域。申请人首次发现NF‑κB信号通路中进化保守的接头蛋白ECSIT基因在约20％的NK/TCL患者中都存在V140A的突变，并进一步利用收集丰富的NK/TCL临床样品和病例资料做进一步验证，揭示了ECSIT基因V140A突变激活NF‑κB信号通路诱导炎症反应的作用和机制，并检测靶向ECSIT对NK/TCL的潜在疗效，大规模临床样本分析表明ECSIT突变与肿瘤生存及预后的相关性。本发明研究成果为NK/T细胞淋巴瘤辅助诊断或肿瘤治疗/预后评估提供理论基础，为改善NK/TCL的治疗效果提供新的突破口。

技术领域

本发明属于医学检测领域，具体涉及与NK/T细胞淋巴瘤的过度炎症反应相关的突变位点及应用。

背景技术

NK/T细胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma,NK/TCL)属结外非霍奇金淋巴瘤，是一种具有独特生物学特性的淋巴瘤亚型，好发于鼻咽，我国较西方国家多见，发病率可占非霍奇金淋巴瘤的5-10％。

NK/T细胞淋巴瘤虽然好发于鼻腔，但是与鼻咽癌有较大区别。目前鼻咽癌的治疗已取得比较明显进展，经治疗后患者5年生存率超过50％。而NK/TCL疾病进展快，具高度侵袭性，预后不良。经放疗或放化疗结合治疗，早期NK/TCL患者5年生存率为30％-70％，晚期NK/TCL患者的5年生存率仅为7％-31％。

目前医学界并未研究清楚NK/TCL发病机制，所以对于NK/TCL患者的治疗还是采用传统的放、化疗，对于II期以上的NK/TCL患者来说传统放化疗根本难以改善患者生存。而NK/TCL肿瘤在早期时就能及时得到发现的情况是比较少见的，多数是在中晚期发现，最终导致了NK/TCL患者的预后不良。

所以研究NK/TCL发病机制对于NK/TCL的早期筛查，以及NK/TCL发病过程中的治疗和预后的评估等都具有重大意义。

炎症(Inflammation)是机体组织对内外环境的有害刺激所产生的一种复杂的生理和病理反应。它既是一种保护性防御反应，亦是引起人体多种重要疾病的共同通路。1863年，Rudolf Virchow观察到肿瘤组织中存在炎症细胞，并首次提出了炎症和肿瘤存在关联的假设。目前，炎症与肿瘤之间因果联系的临床证据主要来自于流行病学研究。流行病学(epidemiology)是研究特定人群中疾病、健康状况的分布及其决定因素，并研究防治疾病及促进健康的策略和措施的科学。流行病学是预防医学的一个重要组成部分，是预防医学的基础。流行病学研究证实，炎症患者更易继发各种肿瘤，约15％-20％的肿瘤患者中都存在潜在的炎症。也即，流行病学仅发现了炎症与肿瘤的相关性，而炎症的致瘤机制仍不清楚，一般认为炎症反应中巨噬细胞(macrophages)、T细胞、树突状细胞(dendritic cells)等分泌的大量炎性介质激活NF-κB信号通路，NF-κB家族广泛调控一系列基因的表达，促进癌症的发生发展。NF-κB是一类能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异结合的蛋白因子。NF-κB家族由P50、P52、RelA、c-Rel和RelB五个成员组成，通过同源或异源二聚体的形式形成不同的转录因子。NF-κB家族的调控包括：如通过转录cyclin D1、c-MYC等促进肿瘤细胞增殖，转录MMP-9、VCAM-1等促进肿瘤转移，转录VEGF等促进肿瘤中血管生成。同时，转录IL-6、TNF-α等炎症因子进一步促进了炎症反应的发生。

虽然流行病学发现了炎症与肿瘤的相关性，但是由于炎症反应的细胞信号通路非常复杂，而且肿瘤根据发生的位置不同，其特点和发病机理也是千差万别的。所以在没有经过系统研究的情况下，很难说随意靶向一些炎症反应的信号通路的节点就可以获得治疗的效果，因为也可能会获得危害巨大的反作用。