[发明专利]5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法

说明书

本发明涉及5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯化合物及制备方法。将5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,5,6‑四氢‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯溶于有机溶剂中，加入氧化剂完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯化合物。所得目标化合物是含有三氟甲基的1,2,4‑三氮嗪类杂环结构，作为缺电子芳香杂环，可与富电子烯烃进行反电子需求狄尔斯‑阿尔德环加成反应，用于生物正交链接化学；5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯化合物本身可作为药物，或作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。

技术领域

本发明提供一类含三氟甲基的1,2,4-三氮嗪化合物及其制备方法，具体地讲是公开了一类5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法。

背景技术

发展对细胞内的生物分子实时可视化的标记方法对于理解生命的分子基础有着重要的意义。生物正交连接化学(bioorthogonal ligation)正日益成为在活体内对生物大分子以及活性小分子进行特异标记的一种有效方法。基于生物正交反应的标记，需要在目标分子中引入特定的化学阅读基团(chemical reporter)，然后通过生物正交反应与含有互补基团的探针进行反应，从而实现对目标分子的特异标记。但是该方法面临着很大的挑战，因为它需要相应的化学反应在生理条件下具有很强的活性和选择性，以及对周围其他活性分子保持良好的惰性(K.Liang,J.W.Chin,Chem.Rev.2014,114,4764–4806和P.Shieh,C.R.Bertozzi,Org.Biomol.Chem.2014,12,9307–9320)。

最近美国J.A.Prescher、英国M.E.Webb和捷克M.Vrabel尝试利用1,2,4-三氮嗪与反式-环辛烯类化合物的反电子需求狄尔斯-阿尔德环加成反应(Inverse Electron-Demand Diels-Alder Cycloaddition，IED-DA)，发展新的生物正交反应(J.A.Prescher,etal.,J.Am.Chem.Soc.2015,137,8388-8391M.E.Webb,et al.,Chem.Eur.J.2015,21,14376–14381M.Vrabel,et al.,Chem.Sci.2017,8,3593–3598.)。但这些1,2,4-三氮嗪要么富电子，要么在环的3,6-位连有双芳香基取代基团，造成室温环加成反应速率缓慢，在生物正交化学连接试验中缺乏实用性。因此迫切需要设计合成新型1,2,4-三氮嗪，用于生物正交连接化学。

本发明提供5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及其制备方法。这类1,2,4-三氮嗪化合物在3,6-位含有强拉电子的甲酸酯和三氟甲基，这些取代基团空间体积也小于芳香基，因此5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯与反式-环辛烯醇类化合物在室温即可快速反应，因此这些化合物可用于生物正交链接化学。

发明内容

本发明目的是提供一种新型的5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物，其中Ar是芳香基团、R是脂肪烷基和芳香基团：

所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧羰基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、3，4，5-三氟苯基、1－萘基、2－萘基、9-蒽、9-菲或1-芘等。

所述的脂肪烷基团为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或苄基等。

另一方面，本发明提出的5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物的制备方法，包括步骤如下：