[发明专利]化合物在防治代谢性疾病中的应用

说明书

本发明公开了一种化合物在防治代谢性疾病中的应用。所述化合物的结构式如式Ⅰ所示，式Ⅰ所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药可用于预防和/或治疗高脂血症、II型糖尿病等代谢性疾病，并能用于抑制SREBP信号通路、抑制基因SREBP的表达、阻止饮食诱导肥胖小鼠体重和脂肪的增加，改善小鼠血液和肝脏中胆固醇和甘油三酯水平并且可以显著提高饮食诱导肥胖小鼠的胰岛素敏感性。本发明化合物通过抑制SREBP基因的活性可显著阻止饮食诱导肥胖小鼠体重和脂肪的增加，改善小鼠血液和肝脏中胆固醇和甘油三酯水平并且提高饮食诱导肥胖小鼠的胰岛素敏感性，其在动物水平的效果要显著优于市售药物洛伐他汀。

技术领域

本发明涉及一种化合物的新用途，具体涉及化合物在防治代谢性疾病中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化、2型糖尿病和肥胖症等代谢性疾病已经成为中国乃至全世界越来越严重的健康难题。已知这些代谢性疾病的发生与高脂血症有着密切的关系。脂质代 谢异常如高胆固醇血症是动脉粥样硬化的病变基础。动脉粥样硬化又是许多心血管疾 病的主要诱因，如冠心病、脑梗死、外周血管病等。血液中脂肪酸和甘油三酯过高是 胰岛素抵抗及2型糖尿病的主要诱因。因此，在代谢性疾病的治疗和预防中都将降脂 作为重要指标。

已知哺乳动物调控胆固醇和脂肪酸合成的关键因子是一类转录因子蛋白甾醇反应元件结合蛋白(SREBP)(Goldstein,J.L.等(2006)·Protein Sensors FormembraneSterols. Cell 124，35-46)。这一类蛋白质的前体首先在内质网(ER)上合成，前体通过SREBP 切割激活蛋白(SCAP)转运到高尔基体，然后经过两种蛋白酶(Site-1protease(S1P)和 Site-2protease(S2P))酶切，释放其N端的活性结构域，进入细胞核发挥转录因子作用，与靶基因启动子区的SREBP反应元件(SRE)结合，启动下游基因的表达。SREBP蛋白 的剪切成熟严格受细胞内甾醇(胆固醇或氧化型甾醇如25-羟胆固醇)水平的调控。 细胞内甾醇水平过高时，SCAP与内质网上的Insig蛋白结合将SREBP前体滞留在ER， 降低细胞脂质合成基因表达。反之，核内活性形式的SREBP增多，促进细胞脂质合成。 已知哺乳动物细胞有三种不同形式的SREBP：SREBP-1a、-1c和SREBP-2(Horton,J.D. 等(2002)·SREBPs:ActivatorsOf The Complete Program Of Cholesterol And Fatty Acid Synthesis In TheLiver.J.Clin.Invest 109，1125-1131)，它们具有相同的剪切入核调控特 征，其成熟过程均如上所述。三种亚型的区别在于它们靶基因不同，SREBP-1a、-1c 主要调控脂肪酸合成途径的基因的表达，SREBP-2主要调控胆固醇合成途径的基因的 表达以及低密度脂蛋白受体基因表达。肝脏特异性敲除SCAP或者S1P基因的小鼠， 其SREBP剪切成熟过程受到抑制，进而表现为其脂质合成显著下调，血液胆固醇和甘 油三酯水平明显降低。提示SERBP途径特异性抑制剂可作为一种潜在的降血脂物质。 LXR是另一类受甾醇调控的核受体因子，其内源性激动剂主要包括24，25-环氧胆固 醇和25-羟胆固醇(Repa,J.J.等(2000)·The RoleOf Orphan Nuclear Receptors In The Regulation Of CholesterolHomeostasis.Annu.Rev.Cell Dev.Biol.16,459-481)。它能够活 化细胞内包括ABCA1、ABCG5/8及Cyp7al在内的参与胆固醇外排的基因的表达，这 一优点使其具有促进血液脂质水平下降的功能。因此，采用药理学配体活化LXR能够 有效降低血清胆固醇水平起到良好的抗动脉粥样硬化作用。然而另一方面，LXR还具 有激活SREBP-1c的作用，最终将导致脂肪肝引起的肝坏死及高甘油三酯血症(Khultz, J.R.等(2000).Role Of LXRs In ControlOf Lipogenesis.Genes Dev.14,2831-2838)。白桦 酯醇是SREBP途径的特异性抑制剂，它通过与SCAP结合阻断SREBP途径，减少胆 固醇、脂肪酸和甘油三酯等脂质合成(Tang，J等(2011)Inhibition of SREBP by a small molecule,betulin,improves hyperlipidemiaand insulin resistance and reduces atherosclerotic plaques.Cell Metabolism,13,44-56)。寻找新的高活性的SERBP途径的 特异性抑制剂，使其特异性抑制SERBP-1、SREBP-2活化，同时不激活LXR信号通 路，这将为高脂血症、动脉粥样硬化症和II型糖尿病等代谢性疾病的预防和治疗提供 新的途径。