[发明专利]一种双芳基取代的异恶唑化合物的定向制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质S，即N‑｛3‑[(5‑甲基‑4‑苯基异恶唑‑3‑基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，以及其制备方法，属于化学制药技术领域。本方法以5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑为起始原料，通过控制反应条件和辅助试剂，使得在异恶唑环的3位苯环上增加了其间位连接上磺酰氯基团的比例；接着进行胺化反应，将结晶母液浓缩至干所得产物进行丙酰化，最后通过制备液相分离即得帕瑞昔布钠杂质S。本发明所述高纯度的帕瑞昔布钠杂质S，可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量。本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单，重现性好，HPLC纯度≥99.5%。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠相关异构体杂质S的制备方法，以及利用该杂质作为杂质对照品，在帕瑞昔布钠原料药和制剂中质量控制方面的用途。

背景技术

众所周知，手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放。除了直接致痛外，还可导致血管扩张，组织水肿，使得效应器感受灵敏度增加，痛阀降低，从而导致周围行痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外围COX-2表达，减少外周前列腺素合成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成二抑制疼痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。

帕瑞昔布钠，化学名是N-｛[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺钠盐，是全球第一个注射用选择性环氧化酶-2抑制剂，属于非甾体抗炎药。帕瑞昔布钠是伐地昔布的无活性前体药物，注射后在体内经肝脏代谢为伐地昔布发挥作用。在一些手术模型中，帕瑞昔布钠具有与注射用阿片类药物相当的镇痛效果，镇痛效果可维持6~12小时或更长。临床上用于术后疼痛的短期治疗，其临床疗效已在口腔科，妇科，骨科等多种手术后的止痛治疗中得到证实，且术后静脉给予本品可减少吗啡的用量，从而提高术后镇痛的质量。

帕瑞昔布钠的异构体杂质S，即N-｛3- [ (5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，是帕瑞昔布钠合成过程中磺化发生在异恶唑3位取代的苯环的间位时，产生的异构体经过进一步胺化、丙酰化而来，可能残留到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量。其结构式如下所示，

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经检索，尚未有关于该杂质S合成的文献报道。因此，提供一种帕瑞昔布钠异构体杂质S的合成方法，用于杂质对照品的制备具有重要的现实意义。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种帕瑞昔布钠异构体杂质S，即N-｛3- [ (5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺的合成方法，该合成方法具有操作简单，原料便宜易得，收率高，纯度高等优点。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明合成并提供了一种帕瑞昔布钠的异构体杂质S，即N-｛3- [ (5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，其结构如式1化合物所示，

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优选地，本发明所述的异构体杂质S，其高效液相纯度为大于等于98.5%，优选为大于等于99.0%，更加优选为大于等于99.5%；该杂质的用途是用于帕瑞昔布钠的有关物质对照品，或者用于帕瑞昔布钠的杂质鉴定。