[发明专利]一种坎格列净中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种坎格列净中间体的制备方法，以取代溴苯为起始原料，首先与联硼酸频那醇酯制备成硼化物，再经Suzuki偶联反应、付克酰基化反应及还原反应制备得到。本发明的优点是：通过Suzuki偶联反应制备中间产物CZ‑2，条件温和，易于操作和控制，产品收率及纯度好，再经付克酰基化反应引入芳甲基，构建出主链，路线收率高，工艺条件易于控制，适合于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种坎格列净中间体的制备方法。

背景技术

坎格列净是由Mitsubishi Tanabe Pharma公司原研，强生公司开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2013年3月29日被美国FDA批准上市，是第一个被美国FDA获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂；坎格列净中间体是合成坎格列净重要的中间体，在合成坎格列净中间体的过程中，构建2-芳基噻吩片段时通常采用格氏反应进行合成，通过取代卤代苯制备成格氏试剂后与2-溴噻吩进行格氏对接，但由于格氏反应需要在严格的无水无氧条件下进行，反应需经引发后方能顺利进行，这极大地限制了该方法在工业上的应用。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种坎格列净中间体的制备方法，以取代溴苯为起始原料制备得到，条件温和，易于操作和控制。

本发明采用的技术方案是：

一种坎格列净中间体的制备方法，以取代溴苯为起始原料，首先与联硼酸频那醇酯制备成硼化物，再经Suzuki偶联反应、付克酰基化反应及还原反应制备得到，具体步骤如下：

a、中间产物CZ-1的制备：取代溴苯与联硼酸频那醇酯在金属催化剂的作用下，反应形成CZ-1；

b、中间产物CZ-2的制备：CZ-1在催化剂的作用下，与2-溴噻吩进行Suzuki偶联，得到CZ-2；

c、中间产物CZ-3的制备：CZ-2在路易斯酸催化下，与取代苯甲酸进行傅克酰基化反应，制备得到CZ-3；

d、目的产物CZ-M的制备：CZ -3在催化剂和还原剂的作用下，羰基经还原反应给亚甲基，制备得到CZ-M；

其中：所述CZ-1的化学式为；

所述CZ-2的化学式为；

所述CZ-3的化学式为；

所述CZ-M的化学式为；

为、或，

为、或。

进一步的，步骤a中所述的金属催化剂选自钯碳、二氯化钯、四三苯基膦钯和双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯，且所述取代溴苯与联硼酸频那醇酯的投料摩尔比为1.0: 1.5~2.0，金属催化剂的投料量为取代溴苯质量的0. 5%。

进一步的，步骤a中所述的金属催化剂为双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯。

进一步的，步骤b中所述的催化剂选自钯碳、二氯化钯、四三苯基膦钯和双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯，且所述CZ-1与2-溴噻吩的投料摩尔比为1.0: 1.1~1.5，催化剂的用量为CZ-1质量的5%。

进一步的，步骤b中所述的催化剂为四三苯基膦钯。

进一步的，步骤c中所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌和氯化镁，优选为三氯化铝，且CZ-2与取代苯甲酸的投料摩尔比为：1.0: 1.0~1.5。

进一步的，步骤c中所述的路易斯酸为三氯化铝。

进一步的，步骤d中的所述催化剂为氯化铝，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂，且CZ -3与催化剂的投料摩尔比为1.0: 2.0~3.0，CZ -3与还原剂的投料摩尔比为：1.0: 2.0~3.0。