[发明专利]FG‑4592在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地说，是FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用，以及含有FG-4592或其衍生物的药物组合物。

背景技术

目前，核工业、核能与核辐射技术已经广泛用于国民经济、军事领域和医疗领域，核与辐射的广泛应用，使得放射工作人员和公众受到核辐射损伤的几率大大增加，核辐射损伤及防护也受到学界及公众越来越多的关注。在受到大剂量电离辐射之后，暴露人员可发生急性放射病，其中急性放射性骨髓损伤(又称骨髓型急性放射病)因其发生率高、难预防而日益受到关注。

急性放射性骨髓损伤的发生机制主要为：高能射线的电离作用通过直接作用和间接作用作用于细胞内生物大分子如DNA、蛋白质等，导致骨髓造血系统出血，血窦破坏，骨髓细胞死亡，进而导致白细胞数减少、感染、出血等临床表现。

目前对于急性放射性骨髓损伤的防护药物主要为氧自由基清除剂(如W2721)，抗炎药物(如糖皮质激素)，细胞因子类(如G-CSF)。但这些药物由于副毒作用较大、缺乏特异性，限制了其在临床中的广泛应用。因此，找到一种新型有效、毒副作用小、特异性强的核辐射防护药物，是目前放射生物学和放射医学研究的重点和难点。

FG-4592(Roxadustat，CAS号：808118-40-3，结构式：C₁₉H₁₆N₂O₅)作为脯氨酰羟化酶(PHD)的特异性抑制剂，可以稳定缺氧诱导因子，同时诱导促红细胞生成素的产生，在临床上用于治疗贫血。目前尚未有文献报道FG-4592通过上调缺氧诱导因子，下调凋亡关键分子发挥急性放射性骨髓损伤防护的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种FG-4592或其衍生物的新的医药用途，以及含有FG-4592或其衍生物的药物组合物。

本发明的第一方面，提供FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用。

本发明中所述的FG-4592(Roxadustat，CAS号：808118-40-3，结构式：C₁₉H₁₆N₂O₅)及其衍生物指的是能够发挥药理作用的FG-4592化合物，为脯氨酰羟化酶(PHD)特异性抑制剂。

进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为减轻电离辐射引起的骨髓造血系统破坏程度，减少照后细胞凋亡率，提高存活率的药物。

更进一步，所述的减轻电离辐射引起的骨髓造血系统破坏程度的药物为减少骨髓造血系统出血、骨髓结构破坏的药物。

更进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为减轻照射引起的骨髓出血、血窦破坏的药物。

进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为上调缺氧诱导因子、抑制凋亡关键分子的药物。

更进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为保护骨髓有核细胞数，减少骨髓有核细胞、脾细胞的凋亡率，并加快骨髓损伤修复的药物。

更进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为上调骨髓有核细胞内粒细胞集落刺激因子、粒细胞和巨噬细胞和白介素6的表达水平的药物。

更进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为减少细胞照后DNA损伤情况、减少γH2AX foci的形成、上调缺氧诱导因子、抑制凋亡关键分子、下调凋亡蛋白的药物。

为了验证FG-4592对于急性放射性骨髓损伤的防护效果，及其发挥辐射防护作用的潜在作用机制，本发明通过对小鼠体内实验和细胞学体外实验两个方面验证了FG-4592对小鼠骨髓造血系统和人小肠上皮细胞HIEC的辐射防护作用。

对于小鼠体内实验选择C57/BL6，8周龄的雄性野生型小鼠进行实验，照射前24小时和照射前2小时予以小鼠腹腔注射FG-4592(25mg/kg/次)。防护小鼠的照射方式为单次全身照射，照射剂量为7.5Gy，剂量率为1Gy/min，照射源采用⁶⁰Coγ射线对于细胞学的体外实验，照射前12小时和照前2小时，40ug/ml的FG-4592处理HIEC细胞，防护的HIEC细胞所接受的照射剂量梯度为6.0Gy，剂量率1Gy/min，照射源采用⁶⁰Co。