[发明专利]Elagolix的关键原料化合物C的合成方法

权利要求书

1.一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：

(1)中间体A的合成：3-氟-三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在四甲基乙二胺、二异丙醇胺参与的条件下反应得中间体A；其中，中间体A的结构为：

(2)中间体B的合成：将步骤(1)所得的中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；其中，中间体B的结构为：

R＝H或烷基；

(3)化合物C的合成：将步骤(2)所得的中间体B进行还原得到化合物C；其中，化合物C的结构为：

2.根据权利要求1所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：

将3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺溶于无水有机溶剂A中，在-20～-80℃条件下加入有机锂试剂，在此温度下反应1-8h后，加入DMF，在此温度下继续反应0.5-8h，然后慢慢升到室温，之后用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层浓缩干燥得到中间体A；其中，所述3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺、有机锂试剂以及DMF的摩尔比例为1:0.8-5.0:0.01-3.0:0.8-5:1.0-5.0。

3.根据权利要求2所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述无水有机溶剂A为无水THF、无水正己烷或无水甲苯中的一种。

4.根据权利要求2所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述有机锂试剂为二异丙基氨基锂、正丁基锂、异丁基锂、六甲基二硅基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂或异丙基环己氨基锂中的一种。

5.根据权利要求1所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：

在反应瓶中加入中间体A、有机溶剂B、盐酸羟胺或者烷氧基胺盐酸盐、氢氧化钠以及催化剂，将体系升温至50-100℃，在50-100℃下反应10-30h；之后冷却至室温浓缩析出大量的固体，过滤、收集固体得中间体B；其中，所述中间体A、盐酸羟胺或者烷氧基胺盐酸盐、氢氧化钠以及催化剂的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3。

6.根据权利要求5所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂B为甲醇或乙醇中的一种。

7.根据权利要求5所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述催化剂为醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾中的一种。

8.根据权利要求1所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作方法为：将中间体B加入到有机溶剂C中，将体系降温至-10-10℃，在-10-10℃下加入还原剂，还原剂加完之后将体系温度升至60-95℃，在60-95℃下反应0.5-5h，之后冷却到室温，过滤，收集滤液，滤液浓缩干燥得到目标产物，即化合物C；其中，所述中间体B与还原剂的摩尔比例为1:1-10。

9.根据权利要求8所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂C为甲醇或乙醇中的一种。

10.根据权利要求8所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述还原剂为Pd/C,H₂、雷尼镍、NaBH₄、NaBH₃CN或Zn/HCl中的一种。