[发明专利]包含抗微生物的金属离子和季铵盐型阳离子表面活性剂的组合物

说明书

本申请是分案申请，其母案的中国申请号是201280027537.6，国际申请号是PCT/GB2012/000329，申请日是2012年4月5日。

本发明涉及可施用于皮肤、伤口、割伤、擦伤或烧伤、预防或治疗感染的抗微生物组合物，或涉及施用于皮肤、伤口、割伤、擦伤或烧伤的伤口敷料等。更具体地说，本发明涉及能够提供有效抗菌活性同时避免伤口和皮肤刺激和伤口愈合延迟的组合物。

抗生素的过度使用和相关的细菌耐药性的增加，影响抗生素在伤口感染治疗中的功效。因此，对抗生素的有效替代品是迫切需要的。

局部用抗微生物材料和含这些抗微生物材料的制剂早已被认识到在最大限度地减少皮肤和伤口感染的机会中起重要作用。非抗生素抗微生物剂是可安全用于活组织的非选择性化学剂。分子碘、离子银和氧化剂，诸如次氯酸钠和二氧化氯已经被认可为具有抗广谱微生物效果的抗微生物剂。然而，使基于这样的药剂的有效抗微生物组合物施用于伤口有一些障碍。一个问题是，这些抗微生物剂倾向于与伤口中发现的有机物质而不是预期的与微生物靶标反应。这意味着要想有效果，抗微生物必须以高水平存在于治疗组合物中，其长时间使用可引起不想要的副作用，诸如细胞毒性、过敏反应、皮肤染色和全身效应。在"银的体外毒性：临床伤口护理的隐含意义(In vitro cytotoxity of silver: implication for clinical wound care)". Poon VK, Burd A. Burns. 2004 Mar; 30(2): 140-7, "碘毒性报道的评论(A review of iodine toxicity reports)". Pennington JA. J Am Diet Assoc. 1990 Nov; 90(l 1): 1571 -81和"局部抗微生物的毒性(Topical antimicrobial toxicity)". Lineaweaver W, Howard R, Soucy D, McMorris S, Freeman J, Crain C, Robertson J, Rumley T. Arch Surg. 1985 Mar; 120(3): 267-70中进一步描述了这样的副作用。

因此，需要一种方法，使治疗组合物有效而不是简单地增加包含在组合物中的抗微生物剂的水平。也已经认识到，伤口细菌通常存在于生物膜中，且治疗其比它们的浮游对应物(planktonic counterparts)更有难度。

本发明人已经发现，通过将季铵盐型阳离子表面活性剂纳入制剂中增强抗微生物的金属离子的效果是可能的。

因此，本发明的第一方面提供适宜用于皮肤和伤口的抗微生物组合物，其包含抗微生物的金属离子源和季铵盐型阳离子表面活性剂。

季铵盐型阳离子表面活性剂的存在增强抗微生物的金属离子的效应，这样，改善了抗微生物的金属离子的性能。例如季铵盐型阳离子表面活性剂的存在可增加抗微生物的金属离子起作用的速度。

术语抗微生物剂意为抑制细菌、真菌分类学界的微生物和原生动物的生长或杀死它们的物质。因此，有效的抗微生物组合物是在特殊应用中用于减少和预防微生物的传播和增殖的抗微生物组合物。在伤口护理中，此可用交叉-感染的控制、感染的预防或消除，和减少可引起延时愈合和转为慢性的顽强的生物负担(recalcitrant bioburden)来解释。

本发明人也发现，可能制备包含季铵盐型阳离子表面活性剂的组合物，所述季铵盐型阳离子表面活性剂在正常在伤口中发现的pH条件下有效的。

因此，本发明的第二方面提供适宜用于伤口的组合物，其包含具有pH 4至8的季铵盐型阳离子表面活性剂。

依据本发明的第一方面组合物包含抗微生物剂，优选金属离子，例如银、铁、镍、铜、铬、锰、金、镓、镁、汞、铅、铝、铅、锌、铋、锡和钯。优选金属离子是银。抗微生物剂优选以按重量计从0.01%至10%，更优选按重量计0.1%至5%且尤其更优选按重量计0.5%至1.5%或1%至5%的水平包含在组合物中。如果组合物在水溶液中，则抗微生物的金属离子优选在水溶液中占按重量计的从0.00001%至1.0%或更优选0.0001%至0.1%，尤其更优选按重量计的0.0001%至0.02%或按重量计的0.001%至1.0%。