[发明专利]一种级联靶向药物递送系统及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种级联靶向药物递送系统，其特征在于，所述级联靶向药物递送系统包括第一级骨靶向配体、第二级肿瘤靶向配体和载体系统，所述载体系统为两亲性聚合物形成的具有疏水性内核和亲水性外壳结构的纳米载体，所述第一级骨靶向配体和所述第二级肿瘤靶向配体连接于载体系统的亲水性外壳；

所述载体系统为由长链聚乙二醇-腙键-聚己内酯和短链聚乙二醇-聚己内酯形成的具有疏水性内核和亲水性外壳结构的纳米载体；

所述长链聚乙二醇-腙键-聚己内酯中的聚乙二醇分子量为500-10000；

所述短链聚乙二醇-聚己内酯中的聚乙二醇分子量为100-5000；

所述第一级骨靶向配体连接于载体系统的长链聚乙二醇链段上，所述第二级肿瘤靶向配体连接于载体系统的短链聚乙二醇链段上。

2.根据权利要求1所述的级联靶向药物递送系统，其特征在于，所述第一级骨靶向配体为双膦酸盐、四环素、能识别低密度脂蛋白受体的乳铁蛋白、能透过血-骨髓屏障的阳离子白蛋白、天冬氨酸六肽或短肽angiopep-2中的一种或至少两种的组合。

3.根据权利要求1所述的级联靶向药物递送系统，其特征在于，所述第二级肿瘤靶向配体为RGD肽、细胞穿膜肽Tat、叶酸或甲胎蛋白中的一种或至少两种的组合。

4.根据权利要求1所述的级联靶向药物递送系统，其特征在于，所述长链聚乙二醇-腙键-聚己内酯为聚乙二醇2000-腙键-聚己内酯，所述短链聚乙二醇-聚己内酯为聚乙二醇500-聚己内酯。

5.根据权利要求1所述的级联靶向药物递送系统，其特征在于，所述载体系统负载药物分子和/或造影剂。

6.根据权利要求1所述的级联靶向药物递送系统，其特征在于，所述载体系统的载药形式为纳米胶束或聚合物囊泡中的任意一种。

7.根据权利要求1所述的级联靶向药物递送系统，其特征在于，所述级联靶向药物递送系统还包括包覆于所述载体系统中的近红外量子点。

8.根据权利要求7所述的级联靶向药物递送系统，其特征在于，所述近红外量子点为Ag₂Se、Ag₂S、InAs、Ag₂Te或PbS中的一种或至少两种的组合。

9.根据权利要求7所述的级联靶向药物递送系统，其特征在于，所述近红外量子点为十二硫醇修饰的近红外量子点。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的级联靶向药物递送系统的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将第一级骨靶向配体与两亲性聚合物反应，使第一级骨靶向配体连接于长链聚乙二醇-腙键-聚己内酯的亲水性链段上，得到第一级复合物；

(2)将第二级骨靶向配体与两亲性聚合物反应，使第二级骨靶向配体连接于短链聚乙二醇-聚己内酯的亲水性链段上，得到第二级复合物；

(3)将步骤(1)中得到的第一级复合物和步骤(2)得到的第二级复合物在溶剂中混合，除去溶剂后复溶、超声，得到所述级联靶向药物递送系统。

11.根据权利要求10所述的级联靶向药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在缓冲液中进行。

12.根据权利要求11所述的级联靶向药物递送系统的制备方法，其特征在于，所述缓冲液为PBS缓冲液。

13.根据权利要求10所述的级联靶向药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应所用的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和氮-羟基琥珀酰亚胺。