[发明专利]一种树状多缩乙二醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种树状多缩乙二醇衍生物及其制备方法和应用，所述树状多缩乙二醇衍生物具有式(Ⅰ)的结构，其具有多个端基官能团，与直链多缩乙二醇相比，具有更强的水溶性，能够解决多缩乙二醇修饰不溶性药物时，由于负载量的提高造成水溶性不足的问题。本发明提供的上述树状多缩乙二醇衍生物的制备方法，反应条件温和，绿色环保，成本低廉，易于实现工业化。

技术领域

本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种树状多缩乙二醇衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

树状(或称树枝状)聚合物是一类具有高度支化结构的非线形聚合物，其结构具有极好的几何对称性，而且分子的体积、形状可以得到精确控制。由于树状聚合物的独特结构，使其具有传统线形聚合物所不具备的低粘度、高流变性、含大量末端官能团等一系列独特的物理和化学特性，在超分子化学、生物医学、光化学、电化学、催化剂等领域具有广阔的应用前景。

而目前已成功制备的树枝状聚合物仍存在一定的不足：

(1)含大量N原子的树枝状聚合物的毒性

以聚酰胺-胺型树枝状高分子(简称：PAMAM)为例，由于其含大量N原子，进入生物体后会形成阳离子，这种阳离子，特别是大分子的表面的阳离子，与细胞膜表面阴离子的相互作用，破坏了细胞的生物化学环境，因而呈现出了一定的毒性；

(2)含芳环的树枝状聚合物的生物降解性

以谷氨酸-丙氨酸二肽树枝状聚合物为例，谷氨酸作为重复单元的构成部分，所合成的树枝状聚合物代数越高，则所携带的芳环越多，芳环在生物体内难以被迅速降解，也难以被完全排出，因而在生物体内滞留的时间变长，对生物体健康不利；

(3)与亲水性、强极性负载物的兼容性

现有的树枝状聚合物多数呈现出疏水性质，限制了其与大量亲水性、强极性药物的结合运用，虽然通过聚乙二醇的表面修饰可以解决接枝的问题，但其内部疏水空间却得不到利用，树枝状聚合物特有的包裹负载功能被浪费。

聚乙二醇(简称：PEG)是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，能够溶解于水和许多溶剂中，由于其良好的水溶性及生物相容性，且无免疫原性，常常用于修饰难溶药物来增加其水溶性。有研究报道称，PEG40k对喜树碱的20-羟基进行修饰，修饰后的PEG-喜树碱在水中的溶解度约为2mg/mL，是原药喜树碱的溶解度(0.0025mg/mL)的800倍。喜树碱结构中的内酯和20位的叔醇都是抑制拓扑酶的基本活性部位，PEG对20-羟基的修饰在提高了药物的水溶性的同时，还提高了内酯的稳定性，并赋予了药物抗肿瘤的靶向性，动物实验发现前药在肿瘤部位的药物浓度是喜树碱的30倍，大大提高了其疗效，目前该药物已进入临床阶段。除了喜树碱，PEG对紫杉醇、灯盏乙素等的修饰同样也能大大增强其水溶性，改善油水分布情况，从而增加疗效，PEG修饰的紫杉醇、阿霉素和阿糖胞苷等前药也进入了临床试验阶段。

本发明的发明人经过实验和研究制备得到一种树状多缩乙二醇衍生物，其具有良好的水溶性和生物相容性，且毒性非常低，可用作载体修饰难溶性药物，提高其水溶性的同时，由于该树状多缩乙二醇衍生物具有多个末端官能团，可增加药物负载量，提高其生物利用度。

发明内容

本发明提供一种树状多缩乙二醇衍生物，其具有式(Ⅰ)的结构：

其中，

A₁、A₂、D₁和D₂为相同或不同的Y-X-结构，或相同或不同的结构；J、K为相同或不同的Y-X-结构；