[发明专利]具有抗肿瘤作用的甘草次酸系列衍生物(TOGA-X)的制备方法和应用

说明书

本发明提供了一类具有结构通式1的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明组合物对肝癌和宫颈癌细胞系(HepG‑2和Hela)具有显著地抑制作用；但对正常细胞(MDCK)毒性较小。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体涉一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的多发病，是全世界主要的公共卫生问题。当前临床上化学药物治疗，经历了半个多世纪的发展和完善后依然是综合治疗的主要手段。但其选择性差，在杀死肿瘤细胞的同时，也大量杀死增殖期的正常细胞等缺点，导致严重的毒副作用。研究显示，以中药活性成分为先导化合物进行结构改造和发现新药是目前国内外药物化学研究的热点。例如喜树碱，长春碱，紫杉醇等从天然产物中提取的化合物，具有非常强的抗癌作用，其衍生物在临床上的使用也具有明显成效，这为我们在天然化合物中寻找抗癌药物提供了重要依据和理论基础。

甘草有效成分甘草次酸具有较好的肝靶向潜能。甘草次酸具有良好的保肝解毒及一定的抗癌作用，并能促进癌细胞凋亡，同时它还具有较强的肝分布特征和肝细胞靶向性。日本学者发现肝细胞膜组分中含有丰富的甘草次酸结合位点，国内学者也发现肝细胞膜上具有甘草次酸特异性结合受体。因此，甘草次酸开始作为肝靶向载体应用。

本发明以具有抗肿瘤、抗肝病生物活性的甘草次酸(GA)，天然药物川芎嗪(TMP)及各种氨基酸为起始原料，进行化学拼合合成本发明化合物。对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤(尤其肝癌)方面展开，分别测试了类似物对4种癌症细胞系(HepG-2、Hela、BGC-823、A549)及正常细胞系(MDCK)的细胞毒活性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物。

本发明的目的之二是提供通式化合物1的制备方法。

本发明的目的之三是提供通式化合物1在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的之四是提供一种具有抗肿瘤作用的药物组合物。

本发明化合物编号及结构式如下：

本发明化合物按如下方法制备：

化合物TOGA的制备方法：将甘草次酸溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪在碱性条件下生成TOGA。

化合物TOGA-X1的制备方法：将TOGA溶于有机溶剂，与Boc-L-甘氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X1。

化合物TOGA-X2的制备方法：将化合物TOGA-X1溶于有机溶剂中，在脱保护剂的作用下生成TOGA-X2。

化合物TOGA-X3的制备方法：将将TOGA溶于有机溶剂，与Ac-L-甘氨酸在在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X3。

化合物TOGA-X4的制备方法：将TOGA溶于有机溶剂，与Boc-L-丙氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X4。

化合物TOGA-X5的制备方法：将化合物TOGA-X4溶于有机溶剂中，在脱保护剂的作用下生成TOGA-X5。

化合物TOGA-X6的制备方法：将将TOGA溶于有机溶剂，与Ac-L-丙氨酸在在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X6。

化合物TOGA-X7的制备方法：将TOGA溶于有机溶剂，与Boc-L-脯氨酸在催化剂，缩合剂的条件下生成TOGA-X7。