[发明专利]一种3;3;4;4-四氟吡咯烷的合成方法

说明书

本发明公开一种合成3,3,4,4‑四氟吡咯烷的方法。主要解决现有合成过程中通氟有毒以及步骤较长收率较低的技术问题。本发明合成方法分为4步：第一步，将丁二酮与氯仿混合后与溴加成得1,4‑二溴丁二酮；第二步，向所得1,4‑二溴丁二酮中通入四氟化硫，反应得1,4‑二溴‑2,2,3,3‑四氟丁烷；第三步，1,4‑二溴‑2,2,3,3‑四氟丁烷与苄胺高温反应，得1‑苄基‑3,3,4,4‑四氟吡咯烷盐酸盐；第四步，1‑苄基‑3,3,4,4‑四氟吡咯烷盐酸盐催化氢化脱苄基，得到3,3,4,4‑四氟吡咯烷盐酸盐。本发明提供了一种毒性较低，原料价格低廉，操作简单，收率高的3,3,4,4‑四氟吡咯烷合成方法。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种3,3,4,4-四氟吡咯烷的合成方法，具体涉及由丁二酮合成3,3,4,4-四氟吡咯烷的方法。

背景技术

3,3,4,4-四氟吡咯烷可参与合成二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂类药物。DPP-IV是生物体内细胞表面的一种丝氨酸蛋白酶，能够分解体内的GLP-1——一种可以刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的的方式降低血糖的激素。DPP-IV抑制剂可以使DPP-IV失活，从而提高GLP-1水平，发挥血糖控制作用。DPP-IV抑制剂类药物用于治疗1、2型糖尿病，代谢综合征(X或胰岛素抵抗综合征)，高血糖，白内障，肥胖，高血压，高脂血症，动脉粥样硬化，骨质疏松，急性冠状动脉综合征，多囊卵巢综合征，焦虑，抑郁，失眠等病症，因此此类分子的研究以及合成方法改进在治疗以糖尿病为主的多种疾病的药物的研发领域具有广阔的前景。

目前常见的3,3,4,4-四氟吡咯烷的化学合成方法为欧洲有机化学杂志(European Journal of Organic Chemistry, 2013 , 33， 7517 – 7527)等文献公开的合成方法：丁炔二醇用醋酸酐保护，通氟气上氟后用硫酸脱保护，然后用三氟甲磺酸酐酯化后加三乙胺关环，最后氢化脱苄。其反应式如下：

。

该反应操作相对较复杂，且通氟气毒性大，收率低。因此，急需开发出低毒性，操作简单，收率高又适于工业化生产的的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成操作简单，低毒性，反应常规、收率高、成本低、适于工业生产的3,3,4,4-四氟吡咯烷的合成方法。主要解决现有合成过程中通氟有毒以及收率较低的技术问题。

本发明所采用的技术方案是：一种3,3,4,4-四氟吡咯烷的合成方法，包括以下步骤，

第一步，将丁二酮与氯仿混合后与溴加成得1,4-二溴丁二酮；第二步，向所得1,4-二溴丁二酮中通入四氟化硫，反应得1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷；第三步，1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷与苄胺高温反应，得1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐；第四步，1-苄基-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐催化氢化脱苄基，得到3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐。

本发明的具体合成工艺如下：

步骤一，

将丁二酮加入氯仿中，20-30℃下滴加液溴，后升温至50-70℃搅拌1-8小时。降温至0℃，继续搅拌0.5小时后过滤，固体用水洗后得到中间体1,4-二溴丁二酮。在上述工艺中，丁二酮和液溴摩尔比为1:2~5， 反应温度为20-70℃。

步骤二，

中间体1,4-二溴丁二酮降温至-78℃后通入四氟化硫，所述1,4-二溴丁二酮和四氟化硫的摩尔比为1:4~10；之后升温至60-80℃保持1.5-6 MPa搅拌反应1-6小时。到将反应液倒入石油醚中，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗后旋干得到中间体1,4-二溴-2,2,3,3-四氟丁烷。

步骤三，