[发明专利]N‑Myc抑制剂与奥拉帕尼联用在制备治疗前列腺癌的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种N-Myc抑制剂与奥拉帕尼联用在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。

背景技术

前列腺癌(prostate cancer，PCa)作为严重威胁男性健康的恶性肿瘤，占全球肿瘤发病率第二位、死亡率第六位。我国前列腺癌在发现时多为晚期，肿瘤已局部或远处转移；在经过中位时间18-24个月的内分泌治疗后，几乎所有患者都会转变为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。其形成机制目前不明，缺乏有效治疗手段，是前列腺癌患者死亡的主要原因。

奥拉帕尼(Olaparib)是一种新型多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，也作用于BRCA1或BRCA2突变，目前主要用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，最新药物临床实验证实其对于存在DNA修复基因缺陷的晚期前列癌也具有治疗效果，有望成为第一个用于临床治疗前列腺癌的靶向药物。奥拉帕尼特异作用于PARP介导的DNA损伤修复机制，通过攻击携带BRCA1和BRCA2突变癌细胞中的关键漏洞发挥作用，抑制肿瘤进展(Fong PC,Boss DS,Yap TA,et al.679.Inhibition of poly(ADP-ribose)polymerase in tumors from BRCA mutation carriers.N Engl J Med 2009；361(2):123-34.)。但能对奥拉帕尼有反应的前列腺癌患者仍然有限，且会产生耐药性，治疗效果仍待提高。

MYCN基因属于编码核蛋白N-Myc的癌基因，N-Myc是一种与细胞周期调控有关的核内DNA结合蛋白，具有促进细胞增殖，永生化，去分化和转化等作用，在恶性肿瘤形成过程中发挥重要作用。研究表明，N-Myc主要通过扩增和染色体易位重排的方式激活，在多种肿瘤中呈异常扩增和/或高表达，进而参与相关信号通路，促进肿瘤的发生发展。在去势抵抗性前列腺癌中，N-Myc呈高表达并且发挥驱动去势抵抗形成的作用(Beltran H,Rickman DS,Park K,et al.Molecular characterization of neuroendocrine prostate cancer and identification of new drug targets.Cancer Discov 2011；1(6):487-95.)。

近年来，癌基因MYCN及其信号通路在肿瘤治疗研究领域受到越来越多的关注。多个药物试验研究显示，N-Myc抑制剂的应用能够抑制恶性肿瘤生长，改善患者预后(Müller I,Larsson K,Frenzel A,et al.Targeting of the MYCN protein with small molecule c-MYC inhibitors.PLoS One 2014；9(5):e97285.)。但N-Myc抑制剂在前列腺癌治疗中的疗效仍不是很清楚，目前尚未有文献报道联合应用N-Myc抑制剂与奥拉帕尼在治疗前列腺癌中的作用。

发明内容

为了克服现有的去势抵抗性前列腺癌治疗方法难以抑制肿瘤恶性进展，以及奥拉帕尼治疗前列腺癌局限性、耐药性等不足，本发明的目的在于提供N-Myc抑制剂的新医药用途。本发明的另一目的在于提供N-Myc抑制剂与奥拉帕尼(Olaparib)联用在制备前列腺癌治疗药物中的应用。

本发明所述的N-Myc抑制剂，是抑制或降低N-Myc基因转录(翻译)的物质，或能抑制N-Myc正常生物学功能的物质，例如通过siRNA或shRNA等方法降低N-Myc基因转录；使用特异性N-Myc抑制剂10058-F4抑制N-Myc蛋白正常生物学功能等。

为了实现上述目的，本发明的第一方面，提供N-Myc抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。

进一步地，所述的N-Myc抑制剂作为前列腺癌治疗药物的增效剂或者增敏剂，所述的前列腺癌治疗药物为奥拉帕尼、恩杂鲁胺、多西他赛等。

进一步地，所述的治疗前列腺癌的药物为N-Myc抑制剂与奥拉帕尼联用。

进一步地，所述的N-Myc抑制剂，是抑制或降低N-Myc基因转录(翻译)的物质，或能抑制N-Myc正常生物学功能的物质。

更进一步地，所述的N-Myc抑制剂是抑制或降低N-Myc基因转录的小干扰RNA(Small interfering RNA，siRNA)或短发夹RNA(short hairpin RNA，shRNA)。