[发明专利]一种神经肌肉阻滞剂中间体的分析方法

说明书

一种神经肌肉阻滞剂中间体的分析方法，所述方法包括采用高效液相色谱法进行米库氯铵中间体的分离的步骤。本发明方法可有效分离米库氯铵的中间体1‑5及杂质，同时对它们各自的含量进行测定，灵敏度高，准确性高，具有较好的分离度和杂质检测限度，可用于米库氯铵合成工艺的过程控制，有利于米库氯铵成品的质量控制，一次性即可完成米库氯铵中间体1‑5的纯度分析检测，操作简单，大大简化了分析过程和分析时间，提高了分析效率，节约了工艺周期和物力、人力成本。

技术领域

本发明涉及一种神经肌肉阻滞剂中间体的分析方法。

背景技术

神经肌肉阻滞剂为外科手术和气管插管提供骨骼肌松弛作用。米库氯铵是目前最短效的非去极化神经肌肉阻滞剂，可作为全身麻醉的辅助用药，使骨骼肌松弛，以利于气管插管和机械通气。临床剂量下无明显蓄积，促使组胺释放作用较小，对颅内压和眼内压无不良影响，易于控制肌松浓度和范围，术后恢复快。米库氯铵能灵活运用于各种手术中，除了一般病人，还可应用于神经肌肉疾患和血钾增高的病人；特别是在小儿手术中很少影响小儿的心血管，被视为琥珀胆碱的替代药。米库氯铵良好的临床表现，使其在麻醉手术中得到了越来越多的关注。

米库氯铵，其化学名称为Mivacurium chloride，(1R,1'R,)-2,2'-((((E)-4-烯基辛二酰基)双(氧基))双(正丙基-3,1-二取代))双(6,7-二甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-季铵)二氯盐，分子式为C₅₈H₈₀Cl₂N₂O₁₄，分子量1100.17，结构式：

原研公司为Abbott，1992年首次在美国上市，其性状为白色或类白色粉末；有引湿性，在水或二氯甲烷中极易溶解，在正己烷中几乎不溶。

米库氯铵原料合成时用到了中间体1～5。通过研究发现，当米库氯铵的中间体含有杂质时，会通过缩合、成环、还原、甲基化等一系列反应，将这些杂质以及它们的衍生杂质引入到最终合成的米库氯铵原料中，从而影响米库氯铵相关制剂产品的质量。

若仅在米库氯铵原料药的质量标准中采用相关分析方法用于米库氯铵原料药成品杂质的检测，则无法从源头上控制杂质的含量。

文献(European Journal of Pharmaceutical Sciences,5(1997)253–266)报道了从中间体4合成中间体5的合成步骤，以及仅能用于监控此步骤反应和测定中间体5的纯度的HPLC方法。色谱柱为5mm silica column(Lichrosorb,E.Merck)，波长采用282nm，流动相为乙腈-水-磷酸(91:8:1)，流速为1.3～1.5ml/min。该方法的缺陷在于，仅适用于中间体5的控制，而不能应用于其他四个中间体，对米库氯铵的整个合成不能达成完整的过程控制的目的。

文献(化学试剂，2013，35(1)，94～96)报道了中间体4的含量测定方法。色谱柱为C18柱(Agilent 250mm×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈-水(60:40)，检测波长是281nm，流速为1.0mL/min，柱温控制在25℃，并采用外标法进行计算。该方法为中间体4的含量测定方法，还需要拿到中间体4的对照品，才能计算其结果。首先该方法对于中间体4的杂质测定无益，其次不能达到高效快速地得到结果、为过程控制提供数据的目的，因此该方法不可能被应用于对合成工艺的过程控制。

从上述公开的文献来看，报道的方法仅能对以上所述的中间体中的某一个中间体进行分析检测，或仅仅能对其中的某一个反应步骤进行过程控制。并未见有检测方法可以同时对米库氯铵的这5个中间体进行质量分析检测，也未见有检测方法可以对这一系列的合成工艺进行过程监控。