[发明专利]一种非预溶性多西他赛注射液

说明书

技术领域

本发明涉及一种非预溶性多西他赛注射液。

背景技术

很多难溶性、不溶性药物加入注射用溶媒后，不能即时溶解，需要预先加入特定溶媒，或用加热、振摇、超声等方法进行预先溶解，再稀释后供临床使用。

现有的多西他赛注射液，分两瓶包装，一瓶由多西他赛和聚山梨酯80组成，另一瓶由95％乙醇和注射用水组成。多西他赛注射液的制备工艺是，将多西他赛加入到聚山梨酯80中，加入一定的有机溶剂进行稀释，过滤除菌，冷冻或减压法除去有机溶剂，灌装，而制得浓溶液；由95％的注射用乙醇和注射用水经配制，除菌，灌装，而制得专用溶剂(13％乙醇)。在多次配制操作中，因环境、设施设备、人员等因素，极易造成二次污染，增加临床用药患者风险；药物本身是有毒化学品，易对配制者造成身体损害。

因此，通过改变药物制剂工艺，制成的临床使用时不需要进行预先溶解，可即用即配的非预溶性制剂很有必要。

CN1850056A公开了一种多西他赛冻干粉针及其制备方法，提供了一种更方便临床使用、更稳定的多西他赛冻干粉针剂，但其不足之处在于加入了大量的增溶剂及制剂辅料，工业化冻干生产耗能大，时间长，使用前需要复溶，再稀释，增加了染菌的可能性。

CN104546694A公开了一种多西他赛注射液及其制备方法，原料为1％的多西他赛、0.4％的枸橼酸、26％的聚山梨酯80、17.225％的无水乙醇、55.35％的聚乙二醇400、0.025％的药用炭。CN101327206B公开了一种以多西他赛原料药制成的供注射用的注射液及其工艺制备方法，注射液中加入路易斯酸，使多西他赛处于酸性条件下，其化学分子结构中的双键可与路易斯酸的氢离子形成氢键，增加了双键的稳定，从而增加多西他赛的稳定性。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种可以常温保存和运输，使用时不需要预溶，可即用即配；工序少、工艺流程短的非预溶性多西他赛注射液。

本发明目的的实现方式为，一种非预溶性多西他赛注射液，是用下述方法制备的：将0.4-0.8g柠檬酸、0.08-0.16g柠檬酸钠溶于30-45g无水乙醇，边搅拌边依次加入1-3g多西他赛、30-55g注射用聚山梨酯80、2-5g注射用活性碳，加料完毕后，搅拌混合30分钟，充分溶解，依次用钛棒过滤器30um，钛棒过滤器3um除碳分级过滤,再依次用1.0μm聚四氟乙烯微孔滤膜过滤,0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜除菌过滤，最后用0.22um微孔滤膜过滤后，将滤液分装于西林瓶，压塞，轧盖，贴标签，包装，制成100ml非预溶性多西他赛注射液。

本发明有以下优点：

1、将多西他赛加入已溶配好的质子供给液中，多西他赛与质子结合不受其他因素干扰，增加了速度和程度，提高了多西他赛非预溶性注射液的稳定性；

2、大大减少了乙醇的用量，降低了注射中因乙醇量高而引起的过敏反应；

3、采用无水工艺，减少运输过程中的起泡现象，延长保质期时间；

4、减少了一条生产线及其投入；缩短了工序，工艺流程，减少了溶剂回收过程几过程中的污染风险；包装由两瓶装变成单瓶包装，节省了包装材料；

5、采用终端除菌，除热原，增加了注射液的安全性。

具体实施方式

本发明将柠檬酸、柠檬酸钠溶于无水乙醇，边搅拌边依次加入多西他赛、注射用聚山梨酯80、注射用活性碳，加料完毕后，搅拌混合充分溶解，分级过滤(依次用钛棒过滤器30um，钛棒过滤器3um除碳过滤,聚四氟乙烯滤膜1.0μm微孔滤膜过滤,聚四氟乙烯滤膜0.22μm微孔滤膜除菌过滤)，最后用过滤膜后，将滤液分装于西林瓶，压塞，轧盖，贴标签，包装，制成非预溶性多西他赛注射液。

柠檬酸-柠檬酸钠的质量比为5:1。

本发明与现有的多西他赛注射液相比有以下优点：

1、改变了处方，添加了由柠檬酸-柠檬酸钠组成的质子供给缓冲剂，解决了质子供给问题，也解决了生产和保存中的pH值波动问题，pH值波动幅度由±40％减少到±0.5％，基本保持恒定的pH值；随温度和时间的变化，有关物质的变化不明显，还能避免剧烈条件引起的多西他赛侧链的酯键断裂，更好的保护生产中脆弱的酯键和双键，提高了注射液的稳定性；

2、改变制剂工艺流程，原工艺采用最后加入路易斯酸，因此造成了生产中PH值的前低后高，波动幅度大，且易受先加入的表面活性剂的干扰，本发明采用在搅拌中首先将多西他赛加入质子供给缓冲液中，待配位络合反应完成后，再加入其他辅料，避免了辅料对络合的干扰；