[发明专利]VAP多肽及其在制备靶向诊疗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属药学领域，涉及高度稳定且具有靶向肿瘤新生血管、肿瘤拟态血管和肿瘤细胞及肿瘤干细胞的多功能D构型多肽，及L构型多肽、D构型多肽修饰的复合物、递药系统在肿瘤诊断和治疗中的用途。尤其涉及与GRP78蛋白具有高结合活性的高稳定性D构型多肽^DVAP和^SVAP及L构型多肽^LVAP和^DVAP、^SVAP修饰的模型药物和高分子载体材料的制备，以及其在肿瘤影像和靶向治疗用递药系统构建中的应用。研究结果表明所述^LVAP，^DVAP或^SVAP均可介导药物或纳米递药系统主动寻靶，且^DVAP及^SVAP的效果优于^LVAP，在肿瘤诊断和靶向治疗中具备良好的应用前景。

技术领域

本发明属药学领域，涉及VAP多肽及其在制药中的应用，具体涉及高度稳定且可靶向葡萄糖调节蛋白GRP78的多功能D构型多肽，及L构型多肽和稳定性D构型多肽的药物复合物和修饰的纳米递药系统，尤其涉及D构型多肽^DVAP(D构型氨基酸序列^DP^DA^DV^DR^DT^DN^DS)和^SVAP(D构型氨基酸序列^DS^DN^DT^DR^DV^DA^DP)，及L构型多肽^LVAP(氨基酸序列SNTRVAP)和稳定性D构型多肽的诊断和治疗药物复合物、修饰的高分子载体材料及其所构建的脂质体、聚合物胶束、聚合物圆盘、纳米粒等纳米递药系统，以及在制备肿瘤诊断和靶向治疗药物中的应用。

背景技术

文献报道了肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病，死亡率高居所有疾病死亡率首位。传统的化疗作为肿瘤药物治疗的主要手段，存在对肿瘤组织选择性差、毒性大、治疗窗窄、易产生多药耐药等缺陷。因此，为克服传统治疗手段的局限性，近年来，主动靶向成为提高肿瘤组织靶向效率的重要策略。资料公开了主动靶向策略主要针对肿瘤组织中高表达的受体或转运体，利用与特异性受体或转运体具有识别、结合能力的对应配体，将药物或纳米递药系统递送至肿瘤组织或细胞中，常用的对应配体包括单克隆抗体、多肽、核酸适体、小分子化合物等；配体修饰后的药物或纳米递药系统可通过细胞表面受体或转运体与配体的特异性识别、结合、内化，将药物递送至肿瘤组织和细胞内，从而实现药物对肿瘤的主动靶向目标。

葡萄糖调节蛋白GRP78又名免疫球蛋白重链结合蛋白(Bip)，是内质网主要的分子伴侣之一，在蛋白质的折叠以及内质网应激反应中发挥着重要的作用。研究显示，若干肿瘤细胞株，实体瘤以及人癌组织活检样本中GRP78的表达明显升高，研究表明，GRP78蛋白在乳腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌等多种肿瘤中均高表达，并且与这些肿瘤的发生、进展、预后和耐药密切相关。最近有研究表明，GRP78在肿瘤细胞中可以转移到细胞膜表面，而在正常细胞的膜表面却没有观察到这种转移；研究还表明GRP78在肿瘤干细胞的调控中发挥关键作用，通过Cripto/GRP78信号通路调节成体干细胞以及肿瘤干细胞的功能，维持干细胞干性，因此，通过GRP78受体介导途径将药物或纳米递药系统特异性递送到肿瘤组织，对提高药物的肿瘤诊断与治疗效果将具有重要价值。

^LVAP(L构型氨基酸序列SNTRVAP)是通过噬菌体展示技术筛选出的一条七肽，研究证明其对GRP78具有高亲和活性的，但迄今尚未见有在肿瘤靶向诊疗方面的研究报道。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供VAP多肽在肿瘤靶向诊治中的应用并进一步优化已有多肽的稳定性，达到更好的体内肿瘤靶向效果。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供VAP多肽及其肿瘤靶向诊治中的应用，并进一步优化已有多肽的稳定性，达到更好的体内肿瘤靶向效果。