[发明专利]抗NTB-A抗体及相关组合物和方法

说明书

公开了特异性结合NTB‑A的抗体，包括抗体药物偶联物。还公开了使用抗NTB‑A抗体检测或调节表达NTB‑A的细胞的活性(如抑制其增殖)的方法，以及诊断或治疗与表达NTB‑A的细胞相关的疾病或病症(如癌症)的方法。还公开了使用抗NTB‑A抗体药物偶联物治疗多发性骨髓瘤的方法，所述抗体药物偶联物任选地包含本文所述的抗NTB‑A抗体。

相关申请的交叉引用

本申请是非临时申请并要求2012年12月21日提交的US 61/745,239的权益，其通过引用全文纳入本文用于所有目的。

序列表

创建于2013年12月18日的8千字节的名称为NTBA-0011lPC-ST25.txt的序列表通过引用纳入。

技术领域

本申请涉及抗体及其医药应用。

背景技术

NTB-A，一种也称为SLAMF6的单次跨膜I型膜糖蛋白，是免疫球蛋白超家族(Ig-SF)成员，属于CD2/SLAM亚家族。参见例如，Bottino等，J.Exp.Med.194:235-246,2001.在NTB-A的胞外部分中，通过N末端V型结构域以及随后的C2型结构域对其进行表征，而胞质内部分含有三个基于酪氨酸的基序：两个基于免疫受体酪氨酸的转换基序(ITSM；TxYxxV/I)和一个经典的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM；I/V/L/SxYxxL)。参见id。通过其ITSM基序，NTB-A与SLAM相关蛋白SH2D1A的SH2结构域和相关尤因肉瘤激活转录本(EAT)2相连。参见Bottino等，同上；Falco等，Eur.J.Immunol 34:1663-1672,2004；Haig等，J.Immunol172:6524-6527,2004。

NTB-A在自然杀伤(NK)细胞、NK样T细胞、T细胞、单核细胞、树突细胞、B细胞和嗜酸性粒细胞上表达。参见Salort JD.等，Immunology Letters 129-136,2011；Matesanz-Isabel等，Immunology Letters 104-112,2011；Munitz等，Journal of Immunology 174:110-118,2005；Bottino等，Journal of Experimental Medicine 194(3):235-246；2001。NTB-A可通过同质相互作用(即作为自身配体(self-ligand))起作用，且已证明其经由信号转导、诱导NK细胞细胞毒性作为NK细胞功能的正调节因子起作用。参见例如Bottino等，同上；Falco等，同上；Flaig等，同上。还证明NTB-A在来自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和B细胞淋巴瘤患者的B细胞上表达。参见Korver等，British Journal of Haematology 137:307-318,2007。

发明内容

在一个方面中，本发明提供了一种分离的抗体，其与包含VH和VL结构域的单克隆抗体(mAb)竞争特异性结合人NTB-A，所述VH和VL结构域分别具有SEQ ID NO:l的残基20-135和SEQ ID NO:2的残基21-140所示氨基酸序列。

在另一个方面中，本发明提供了一种分离的鼠抗体或其嵌合或人源化形式，该鼠抗体特异性结合人NTB-A且包含VH和VL结构域，所述VH和VL结构域分别具有SEQ ID NO:l的残基20-135和SEQ ID NO:2的残基21-140所示氨基酸序列。

在另一个方面中，本发明提供了一种分离的抗体，其结合与包含VH和VL结构域的mAb相同的人NTB-A上的表位，所述VH和VL结构域分别具有(i)SEQ ID NO:l的残基20-135和SEQ ID NO:2的残基21-140所示氨基酸序列，或(ii)SEQ ID NO:3的残基20-137和SEQ IDNO:4的残基21-128所示氨基酸序列。