[发明专利]一种托匹司他杂质及其制备方法

说明书

本发明提供了如式(Ⅰ)所示的托匹司他杂质F。并提供了托匹司他杂质F的制备方法。本发明制备托匹司他杂质F的方法，原料易得，合成工艺和纯化工艺简单，重复性好；所得托匹司他杂质F的纯度符合杂质的质量要求。能有效应用于托匹司他原料药及其制剂有关杂质F的定性、定量分析研究，促进了原料药合成工艺和制剂质量控制研究，确保了临床用药的治疗效果和安全性。

技术领域

本发明涉及一种托匹司他杂质及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

痛风是一种嘌呤代谢紊乱所致的疾病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。依病因不同可分为原发性和继发性两大类：原发性痛风指在排除其他疾病的基础上，由于先天性嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所引起；继发性痛风指继发于肾脏疾病或某些药物所致尿酸排泄减少、骨髓增生性疾病及肿瘤化疗所致尿酸生成增多等。在现有医疗条件下，原发性痛风主要通过药物治疗来控制血尿酸，一般痛风病患者血尿酸在360μmol/L以下、伴痛风石患者在238μmol/L以下，可减缓痛风症状。

托匹司他(Topiroxostat)是一种治疗痛风与高尿酸的有效药物，为高选择性的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。由日本富士药品株式会社开发，于2013年8月获日本厚生省批准并首次于日本上市。

为更好地控制托匹司他原料药及其制剂的质量标准,需要严格控制托匹司他的杂质含量。目前，关于托匹司他杂质的研究主要集中在中间体残留以及原料药的降解物质上。如文献(张梦甜.托匹司他及相关杂质的合成研究[D].河北师范大学,2016)报道了托匹司他的降解杂质A、B、C、D；CN106336399A公开了一种托匹司他中间体杂质。但由托匹司他起始原料及其异构体形成的杂质却未见研究。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种新的托匹司他杂质及其制备方法，并将新的托匹司他杂质命名为托匹司他杂质F。

本发明首先提供了一种如式(Ⅰ)所示的托匹司他杂质F：

本发明还提供了上述托匹司他杂质F的制备方法，包括以下步骤：

(1)取2,6-二氰基吡啶与甲醇钠，于20±3℃下，在有机溶剂A中反应1～3h，即得式(a)所示化合物的反应液；向反应液中加入异烟肼，升温至30～60℃，反应1～3h，即得式(b)所示化合物

(2)将上述式(b)化合物溶于有机溶剂B，加入磷酸，于80～150℃反应1～3h，即得托匹司他杂质粗品；

(3)将上述粗品用制备色谱柱纯化，即得托匹司他杂质的精制品。

进一步地，步骤(1)中，2,6-二氰基吡啶、甲醇钠、异烟肼的摩尔比为1：1～1.5：1～2；优选1:1.2：1.3～1.5。

进一步地，步骤(1)中，有机溶剂A选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；优选甲醇。

进一步地，步骤(1)中，2,6-二氰基吡啶与有机溶剂A的重量体积比为1:10～20g/ml；优选为1:14～16g/ml。

进一步地，步骤(1)中，反应时间均为2h。

进一步地，步骤(2)中，式(b)化合物与磷酸的摩尔比为1：1～3；优选1：1.7～2.5。

进一步地，步骤(2)中，有机溶剂B选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃；优选二甲基甲酰胺。

进一步地，步骤(2)中，式(b)化合物与有机溶剂B的重量体积比为1:10～50g/ml，优选为1:25～45g/ml。

进一步地，步骤(2)中，反应温度为110～120℃，反应时间为2h。