[发明专利]一种具有三环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种具有三环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪‑5‑氧系列化合物的制备方法。该方法采用简单原料亚氨基砜和芳基卤化物作为反应底物，使其在钯催化剂、膦配体以及有机小分子介导试剂的共同作用下发生串联环化反应，高效地合成具有三环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪‑5‑氧系列化合物。本发明方法可从简单的原料出发，通过一步反应即可合成在芳香分子骨架上引入含亚氨基砜结构片段的三元并环化合物。通过本发明方法所得的亚氨基砜衍生物具有潜在的生物或药物活性，分子骨架新颖，底物适用性广。反应条件温和，操作简便，成本低、副产物少、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备。

技术领域

本发明涉及一种含硫和氮杂多环药物骨架的衍生物，具体涉及一种具有三环体系结构的二苯并[c,e][1,2]噻嗪-5-氧系列化合物的制备方法。

背景技术

苯并噻嗪衍生物是含有苯环和硫氮六元杂环的合并杂环骨架结构，其立体硫原子的存在大大提高了该类分子的复杂性，使其成为作物保护和药物化学中发挥作用的生物活性分子的关键组成部分[(a)Williams,T.R.；Cram,D.J.J.Org.Chem.1973,38,20.(b)Lombardino,J.G.；Kuhla,D.E.Adv.Heterocycl.Chem.1981,28,73.(c)Lücking,U.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,9399.]。

含苯并噻嗪结构的化合物在有机合成中也有十分重要的作用。例如，手性苯并噻嗪通过还原氢化等一系列过程可以合成(+)-姜黄烯类化合物，该化合物具有良好的生理活性，有抗病毒、抗肿瘤、抗菌以及调节内分泌等功效[Harmata,M.；Hong,X.；Barnes,C.L.Tetrahedron Lett.2003,44,7261.]；pseudopteroxazole是一种海洋生物提取物，可以有效抑制结核分枝杆菌H₃₇Rv的活性，通过傅-克烷基化反应生成的三环苯并噻嗪是合成该物质的的前体[Harmata,M.；Hong,X.；Barnes,C.L.Org.Lett.2004,6,2201.]；从亚氨基砜为起始原料出发，通过偶联、去质子化等过程形成苯并噻嗪中间体，下一步苯并噻嗪还原脱硫形成苯胺是制备药物erogorgiaene的关键步骤[Harmata,M.；Hong,X.TetrahedronLett.2005,46,3847.]。

因此，研究和发展一些简单高效快捷的方法合成苯并噻嗪类化合物具有十分重要的科学意义和应用价值。然而，文献报道的合成此类化合物的方法却十分有限，并且反应都存在着一些局限性。早在1999年，Harmata课题组同时报道了两种合成苯并噻嗪类化合物的方法，一种是使用大大过量的AlCl₃介导、-78℃条件下的亚氨基砜氯化物和1-三甲基硅基-1-丙炔的环化反应，另一种是在钯催化下的2-溴苯甲醛和亚氨基砜的多米诺环化反应，这两种方法收率都较高，但是反应条件太苛刻(需用到过量金属试剂或者极低温度)，反应时间也太长[Harmata,M.；Pavri,N.Angew.Chem.,Int.Ed.1999,38,2419.]。2005年，Harmata课题组对实验条件进行改进，采用S-2-溴苯基-S-甲基亚氨基砜和末端炔烃作为起始原料，通过Sonogashira偶联反应实现了苯并噻嗪骨架的构建[Harmata,M.；Rayanil,K.；Gomes,M.G.；Zheng,P.；Calkins,N.L.；Kim,S.Y.；Fan,Y.；Bumbu,V.；Lee,D.R.；Wacharasindhu,S.；Hong,X.Org.Lett.2005,7,143.]。