[发明专利]一种聚乳酸-羟基乙酸共聚微球的表面改性方法

说明书

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种聚乳酸‑羟基乙酸共聚微球的表面改性方法。采用亲水的高聚物对聚乳酸‑羟基乙酸共聚微球表面进行改性，使得微球表面覆盖一层亲水涂层，从而提高聚乳酸‑羟基乙酸共聚微球在水性介质中的分散性和稳定性，解决聚乳酸‑羟基乙酸微球在施行动脉血管栓塞术时，容易聚集成团，堵注射针头或栓塞导管的问题。本发明的聚乳酸‑羟基乙酸共聚微球采用可用于人体的可吸收与可降解材料制备而成，具有良好的组织相容性，属于环境友好材料，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种聚乳酸-羟基乙酸共聚微球的表面改性方法。

背景技术

动脉栓塞术是通过插入动脉导管将栓塞微球输到靶组织和靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养。若靶组织物是肿瘤，则可使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。栓塞微球一般较大，尺寸视栓塞部位不同而定，但一般都是微米级微球。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物由单体乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域，已通过美国FDA批准作为药物辅料使用。

聚乳酸-羟基乙酸共聚微球可用于制备生物降解性缓释或给药体系。该微球体系有明显的优点,如能够控制制剂微粒的大小、延缓药物降解、延长药物释放时间、靶向释放、降低药物毒性和刺激性等，具有较为广泛的应用前景。

包载药物的栓塞微球能起到栓塞和药物治疗的双重作用。微球的栓塞作用可以有效阻断肿瘤正常血液供应，使得肿瘤组织缺血坏死；同时，化疗药物缓慢地释放在肿瘤部位，降低抗癌药物在其他组织的分布和毒副作用。蔡敏娴等用聚乳酸-羟基乙酸共聚物包载多烯紫杉醇制备了载药微球，进行肿瘤间质化疗，发现可提高肿瘤局部药物浓度，减轻人体的不良反应（中国组织工程研究与临床康复，2010，14（21））；肖玉婷等合成了星型聚乳酸-羟基乙酸共聚微球，并以天麻素为模型药物，对比考察了星型结构与链状聚乳酸-羟基乙酸共聚微球的释放行为，发现星型聚乳酸-羟基乙酸共聚微球为空间立体结构，与链状结构相比水溶性增强，故而与水溶性药物的亲和性较强，能更好地包裹药物，使微球表面药量减少从而控制药物的突释，同时也使得药物的释放行为更为平稳（沈阳药科大学学报，2010，27，01）。专利CN103751856A报道了一种聚乳酸类微球的表面改性方法，即在聚乳酸类微球表面包裹一层中性的聚乙二醇保护层，从而提高聚乳酸类微球的亲水性，可均匀分散在水性介质中。

但由于聚乳酸-羟基乙酸共聚微球中疏水性的聚乳酸所占比例不容忽视，且制备过程中采用的乳化剂（如聚乙烯醇PVA）会在后期处理过程中被水洗去，这就造成了聚乳酸类微球表面普遍亲水性能较差，在水性介质中难以分散均匀，容易浮在液体表面或团聚在一起，当临床上为病人施行血管栓塞术时，微球将无法稳定分散在注射液或碘化油显影液中，若疏水性的微球聚集成团，将堵塞注射针头或栓塞导管，造成手术操作困难。

多巴胺能在弱碱性水溶液条件下发生氧化-自聚，形成强力黏附于几乎所有固体材料表面的聚多巴胺涂层，同时，还可通过自身组装形成纳米粒子，这类纳米粒子在吸附-分离、药物传递、抗氧化材料等领域有着广阔的应用前景。在此基础上，通过涂层上的反应性基团，可以对固体材料进行进一步的表面修饰。

专利CN105879115A报道了一种具有优良生物活性的牙科种植体表面。该种植体以医用钛或钛合金为基材，在其表面原位自聚合生成强粘附的聚多巴胺仿生涂层，可提高表面亲水性以及耐腐蚀性能、加快种植体早期骨整合的速度、提高种植体的稳定性和成功率。

本发明对现有的聚乳酸-羟基乙酸共聚微球及其制备技术做出改进，采用部分亲水聚多巴胺、聚乙烯亚胺以及聚乙二醇对微球表面进行改性，使得微球表面附着大量亲水的氨基，从而提高聚乳酸-羟基乙酸共聚微球在水性介质中的分散性和稳定性，增加动脉栓塞手术的可行性，具有广阔的应用前景。

发明内容