[发明专利]T细胞活化的抑制剂

权利要求书

1.一种双特异性融合蛋白，其包含对CTLA-4特异性的配体和对肽-II类主要组织相容性复合物pMHCII特异性的配体，其中 所述对CTLA-4特异性的配体选自由CD80 (B7-1)和CD86 (B7-2)组成的组，且 所述对pMHCII特异性的配体是LAG-3，IgG Fc域置于LAG-3的C端。

2.根据权利要求1的双特异性融合蛋白，其中所述对CTLA-4特异性的配体和所述对pMHCII特异性的配体被接头分隔开来。

3.根据权利要求2的双特异性融合蛋白，其中所述接头是聚氨基酸序列和抗体Fc域中的一种或多种。

4.根据权利要求3的双特异性融合蛋白，其中所述聚氨基酸序列是G9 (Gly-9)。

5.根据权利要求1的双特异性融合蛋白，其中所述对CTLA-4特异性的配体是CD80。

6.根据权利要求5的双特异性融合蛋白，其中所述CD80被突变而增加了对CTLA-4的特异性。

7.根据权利要求6的双特异性融合蛋白，其中所述CD80是包含选自由下述组成的组的至少一个突变的人CD80：W84A, K71G, K71V, S109G, R123S, R123D, G124L, S190A,S201A, R63A, M81A, N97A和E196A。

8.根据权利要求7的双特异性融合蛋白，其中所述突变是W84A或E196A。

9.根据权利要求1的双特异性融合蛋白，其中所述LAG-3被突变而增加了对pMHCII的特异性。

10.根据权利要求9的双特异性融合蛋白，其中所述LAG-3是包含选自由下述组成的组的至少一个突变的人LAG-3：R73E, R75A, R75E和R76E。

11.根据权利要求10的双特异性融合蛋白，其中所述突变是R75A或R75E。

12.根据权利要求1-11中任一项的双特异性融合蛋白制备用于使T细胞对抗原耐受化的药物的用途，其中使所述T细胞与所述双特异性融合蛋白及抗原呈递细胞接触，所述抗原呈递细胞呈递有与MHCII分子复合的衍生自所述抗原的肽。

13.根据权利要求1-11中任一项的双特异性融合蛋白制备用于治疗自身免疫性疾病或移植排斥的药物的用途。

14.根据权利要求13的用途，其中所述双特异性融合蛋白与其他免疫抑制剂或调节剂组合施用。

15.根据权利要求13或权利要求14的用途，其中所述自身免疫性疾病选自：1型糖尿病(T1D)，系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)、多发性硬化(MS)、硬皮病、寻常型天疱疮(PV)、银屑病、特应性皮炎、乳糜泻、慢性阻塞性肺病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、舍格伦综合征、格林-巴利综合征、古德帕斯彻综合征、阿狄森氏病、韦格纳肉芽肿、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、风湿性多肌痛、雷诺氏现象、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、结节性多动脉炎、贝切特氏病、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、心肌炎、风湿热、强直性脊柱炎、肾小球性肾炎、结节病、皮肌炎、重症肌无力、多肌炎、斑秃、和白癜风。

16.根据权利要求15的用途，其中所述自身免疫性疾病是1型糖尿病(T1D)。