[发明专利]α-倒捻子素在制备改善溶酶体功能的药物中的用途

说明书

本发明提供了α‑倒捻子素在制备改善溶酶体功能的药物中的用途。本发明的研究表明，α‑倒捻子素通过调节mTOR‑TFEB信号通路，能够抑制p‑mTOR蛋白水平升高，提高TFEB蛋白表达水平，恢复溶酶体功能，促进自噬流畅通，从而促进自噬底物的清除，为溶酶体贮积症等溶酶体功能异常相关疾病的治疗提供了一种新途径。

技术领域

本发明涉及α-倒捻子素(α-mangostin)的新的药物用途，具体涉及α-倒捻子素在制备改善溶酶体(lysosome)功能的药物中的用途。

背景技术

组成细胞的各种生物大分子都处于一种动态平衡之中，不断被分解又不断被再合成。通过内吞作用从细胞外摄入的生物大分子，也需要分解成不同的组分后才能被利用。

溶酶体是一种细胞器，其内部含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、粘多糖及糖原等。当溶酶体酶出现缺陷时，会导致特定生物大分子不能正常降解(特别是在神经系统组织内)而在溶酶体中贮积，从而使得溶酶体发生肿胀，细胞变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致一系列疾病，统称为溶酶体贮积症(lysoso mal storage disease，LSD)。迄今已经发现的溶酶体贮积症约达50种，溶酶体贮积症是一组罕见的遗传代谢性疾病，主要是由于溶酶体内的酸性水解酶缺陷，导致底物不能降解，在溶酶体内贮积，最终导致细胞功能障碍和临床异常情况。常见的引起LSD的因素有溶酶体生成减少、自噬功能不足等。

近几年部分LSD的治疗取得了一定进展，所采用的治疗措施，包括造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)、酶替代疗法(enzyme replacementtherapy，ERT)、底物剥夺(substrate deprivation)、基因治疗等方法。

最近研究表明，激活转录因子EB(transcription factor EB，TFEB)基因可促进溶酶体的生成和细胞自噬，促进脂质和蛋白质的降解，恢复不同程度的溶酶体功能障碍，减少LSD中溶酶体异常蓄积。TFEB的活性是受翻译后、蛋白-蛋白相互作用及空间位置的严格调控的，目前研究的最为清楚的是mTORC1(mammalian target of rapamycin complex 1，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1)途径。正常情况下，活化的mTORC1使TFEB磷酸化，与细胞质中分子伴侣14-3-3形成复合物TFEB-14-3-3，滞留在细胞质中；一旦营养成分不足，或mTORC1在抑制剂作用下失活，mTORC1从溶酶体膜上解离，TFEB去磷酸化，TFEB-14-3-3复合物解离，游离的TFEB进入胞核，启动溶酶体基因的表达，增加溶酶体的形成。TFEB调控的溶酶体生成及功能的基因具有10碱基E盒子样的回文序列，被称为CLEAR(CoordinatedLysosomal Expression and Regulation)模体。TFEB入核后结合到靶基因启动子部位CLEAR位点，调节LAMP-1、LAMP-2等基因的表达，诱导溶酶体生成，增加溶酶体内水解酶组织蛋白酶(cathepsin)A、B、D及质子泵V-ATPase的量。另外，TFEB还能增加溶酶体的胞吐作用，增强对异常蛋白的清除能力。

由于缺乏有效的根治方法，且神经系统的损害更是难以有效控制。目前，大多数LSD尚无有效治疗手段，其预后不良，给患者家庭和社会带来严重的精神和经济负担。

α-倒捻子素是从藤黄科藤黄属植物山竹子果壳分离出的主要生物活性的化合物，目前已可人工合成。α-倒捻子素的结构式如下：

已有报道称α-倒捻子素对环氧化酶、神经鞘磷脂酶、HIV-1蛋白酶等有抑制作用，参与蛋白激酶磷酸化的各种致癌进程，包括癌细胞增殖、细胞凋亡、血管生成和新陈代谢，且对体内和体外培养的肿瘤细胞都有一定的抑制作用，同时α-倒捻子素还是组胺H1受体的竞争性拮抗剂。

目前尚未有将α-倒捻子素用于改善溶酶体功能并将其应用于制备治疗LSD的药物的相关报道。