[发明专利]氧固醇的多晶形式和其制备方法

说明书

提供用于制备OXY133多晶型物形式C到形式I的组合物和方法。所述方法包括使OXY133的浆料经受足以将OXY133转化为所述OXY133多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物的条件。还提供OXY133的多晶型物并且所述多晶型物可为多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。还提供包括OXY133多晶型物的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请是2016年3月28日提交的题为“氧固醇的多晶形式和其制备方法(POLYMORPHIC FORMS OF AN OXYSTEROL AND METHODS OF MAKING THEM)”的美国专利申请第15/082,695号的部分继续申请，所述美国专利申请以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

在医疗应用(包括骨折愈合和包括脊髓病症的骨骼病症的手术处理)中，通常使用不同的生物物质促进骨骼生长。通常由类似于矫形外科医生和神经外科医生的外科医生执行脊柱融合，以解决影响腰椎和颈椎的变性椎间盘疾病和关节炎。历史上，通常从患者的髂嵴取用的自体骨骼移植已经用于加强椎骨层之间的融合。

成骨性并常用于促进脊柱融合的一种蛋白质是重组型人类骨形态生成蛋白-2(rhBMP-2)。美国食品和药物管理局(US Food and Drug Administration)(FDA)已经批准其用于单级前路腰椎椎体间融合。rhBMP-2的用途已明显地增大，并且其用途的适应症已扩展到包括后路腰椎脊柱融合以及颈椎融合。

氧固醇形成在循环中以及人类和动物组织中存在的一大类含氧胆固醇衍生物。已经发现，氧固醇存在于动脉粥样硬化病变中并且在各种生理过程如细胞分化、炎症、细胞凋亡和类固醇产生方面起作用。一些天然存在的氧固醇具有稳定的成骨特性并且可用于生长骨骼。最有效成骨性的天然存在的氧固醇，即20(S)-羟基胆固醇，当被应用于能够分化成为成骨细胞和脂肪细胞的多能间充质细胞时，具有成骨性和抗脂肪生成性。

一种这类氧固醇是OXY133或(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,6-二醇，其呈现以下结构：

需要开发不同多晶形式的OXY133。还需要提供用于生产OXY133一水合物的稳定、可再现和可扩展的方法。

发明内容

在一些实施例中，提供用于制备OXY133多晶型物的组合物和方法。这些组合物和方法包括使OXY133的浆料经受足以将OXY133转化为OXY133一水合物或多晶型物形式A的条件。在一些实施例中，OXY133一水合物或OXY133多晶型物形式A产生X射线粉末衍射图(XRPD)，所述X射线粉末衍射图包含以下反射中的一个或多个、基本上由以下反射中的一个或多个组成或由以下反射中的一个或多个组成：16.4，17.9和20.94±0.2度2θ。在其它实施例中，OXY133多晶型物形式A或OXY133一水合物进一步包含以下反射中的一个或多个、基本上由以下反射中的一个或多个组成或由以下反射中的一个或多个组成：6.1，12.3，18.6±0.2度2θ。

在各种方面，条件包含将OXY133的浆料溶解于溶剂中，以及通过在足以使OXY133多晶型物沉淀的温度下添加反溶剂使OXY133多晶型物沉淀。适用于制备本公开中所描述的多晶型物的OXY133包含以下中的至少一种：(i)无水OXY133或OXY133多晶型物形式B；(ii)除多晶型物形式B之外的OXY133多晶型物；(iii)OXY133的水合物；或(iv)OXY133的溶剂合物。