[发明专利]一种具有抗肿瘤活性物质及其合成方法

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性物质N,N’‑[(2’S,3’S)‑2’‑甲基‑3’‑苄氧基‑3’‑异丙基四氢噻吩]‑12,13‑吲哚并[2,3‑a]恶唑并[4,5‑c]咔唑及其合成方法。本发明所用的合成条件和方法，一方面可以提高目标产物的产率和手性纯度，另一方面大大简化工艺操作，缩短了生产周期，为后续药学试验提供大量的N,N’‑[(2’S,3’S)‑2’‑甲基‑3’‑苄氧基‑3’‑异丙基四氢噻吩]‑12,13‑吲哚并[2,3‑a]恶唑并[4,5‑c]咔唑。

技术领域

本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性物质N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑及其合成工艺。

背景技术

酪氨酸激酶（tyrosine kinase）是在细胞中催化磷酸基团从ATP中转移到蛋白质的酪氨酸残基上的酶，起到调控细胞中信号通路的“开”与“关”。酪氨酸的活性部位激酶各自具有一个结合位点的ATP。由酪氨酸激酶催化的酶的酶活性是所述末端磷酸从ATP转移至酪氨酸残基上的基片，称为蛋白酪氨酸磷酸化的一个过程。酪氨酸激酶的一些突变可使其一直处于“活跃”状态，能引起细胞的不受抑制的生长，最终演变为癌症。因此一些酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼等被作为抗癌药物研发出来，并具有良好的市场前景。

K252a是从诺卡氏菌物种（Nocardiopsis species）中分离的吲哚咔唑生物碱，其显示出对蛋白激酶C和环核苷酸依赖性蛋白激酶的有效抑制活性。最近，已经发现K252a也是体外TRK酪氨酸激酶活性的有效抑制剂。然而，小鼠实验表明，K252a缺乏抗肿瘤活性。

在K252a分子结构的基础上，运用生物电子等排、优势结构变换以及骨架跃迁等，设计并合成具有TRK抑制效果的类似物。化合物N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑具有抑制肿瘤细胞中TRK酪氨酸激酶活性的作用，有很大的药学应用前景。

发明内容

本发明所述的化合物N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑在体中的抗肿瘤活性。

本发明还提供了一种快速简洁的制备N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑的方法。本发明采用如下的路线合成具有抗肿瘤活性物质N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑。