[发明专利]一种左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备方法

说明书

本发明公开了一种左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备方法，包括以下步骤：(1)取质子胺与碱金属反应制备还原试剂；(2)取18‑甲基‑3‑甲氧基‑1，3，5(10)，8‑雌甾四烯‑17β‑醇的有机溶液在0℃以下与还原试剂反应，经淬灭、过滤、洗涤和抽干后，得湿品；(3)取上述湿品加入乙醇中，经回流、搅拌打浆、降温后，在‑20～10℃下冷却4～24小时，再经抽滤、淋洗、抽干。20～60℃下烘干至恒重，得到左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物。本发明采用由质子胺所形成还原试剂对18‑甲基‑3‑甲氧基‑1，3，5(10)，8‑雌甾四烯‑17β‑醇进行伯奇还原，在提高反应温度、降低反应难度的同时有效提高了该反应的收率及产物纯度，减少反应过程中对环境造成的污染。

技术领域

本发明涉及左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备，具体涉及伯奇还原反应，通过质子胺对左炔诺孕酮中间体乙基氢化物进行还原，形成左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的一种制备方法。

背景技术

左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物是合成左炔诺孕酮、孕二烯酮、孕三烯酮、诺孕酯以及乙基诺龙等孕激素的关键中间体。现有左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的合成主要以18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇，即左炔诺孕酮中间体乙基氢化物为原料，经过伯奇还原制备为上述乙基锂氨物，该方法需要使碱金属及液氨，存在反应剧烈，条件难以控制的缺点，导致产品质量波动大、收率低，最终造成生产成本偏高。同时该反应的危险性过高，原料液氨挥发性强，易对生态环境产生严重破坏。

左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物作为合成多种孕激素的关键中间体，其质量以及成本直接影响后续产品的质量以及成本，因此，开发一种稳定的左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物制备新方法尤为重要。

发明内容

本发明提供了一种左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备方法，以解决现有技术中在左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物合成技术上的缺陷，提高中间体乙基锂氨物的质量以及收率，并减少生产过程对环境造成的污染。

本发明提供了一种左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备方法，主要包括以下步骤及重量份原料：

步骤(1)：取20～40份质子胺降温至-20～10℃，将0.5～2份碱金属在15～30分钟内缓慢加入溶液中；加完后将体系升温至50～100℃，并恒温搅拌0.5～4小时，形成还原试剂；

步骤(2)：取0.5～2份18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇于30～60 份有机溶剂中搅拌溶解，并降温至-20～0℃，在20～60分钟内将18-甲基-3-甲氧基-1，3，5 (10)，8-雌甾四烯-17β-醇溶液缓慢滴加入步骤(1)的还原试剂中，并控制体系温度在-20～0℃；滴加完毕后，反应体系保温反应1～4小时，在-10～0℃下向反应体系中滴加10～30 份质子溶剂；滴加完毕后，搅拌15～60分钟；加100～200份水，搅拌5～30分钟，滴加150～300 份质子酸溶液，控制体系温度在20～60℃，保持20～60分钟，过滤，滤饼水洗至中性，抽干，得湿品；

步骤(3)：取上述湿品加入5～15份乙醇中，升温至回流，并搅拌打浆0.5～4小时；降温至室温后，在-20～10℃下冷却4～24小时；抽滤，滤饼以0.5～3份乙醇淋洗一次，抽干。20～60℃下烘干至恒重，得到左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物；

所述左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的结构式如下：

进一步地，所述胺基碱金属化合物的制备方法如下：

进一步地，所述步骤(1)中还原试剂的制备反应温度为60～70℃。

进一步地，所述步骤(1)中质子胺选自苯胺、3-氯苯胺、二甲酰胺中的一种或多种。

进一步地，所述步骤(1)中碱金属选自锂、钠、钾中的一种。