[发明专利]一种木豆素及其结构类似物的化学制备方法

说明书

本发明属于合成木豆素的领域，公开了一种木豆素及其结构类似物的化学制备方法。该方法以2‑溴‑4，6‑二甲氧基苯甲醛和取代苯乙烯为起始原料，经过6步用化学方法合成制备木豆素及其结构类似物，而且通过对该合成方法进行简单的变换烷基化试剂或者增加氢化步骤还可以制备木豆素的结构类似物，该方法具有步骤简短，原料价廉易得，总收率高等优点。该发明方法对木豆素类似物的合成具有普遍的适用性。

技术领域

本发明属于合成木豆素的领域，特别涉及一种木豆素及其结构类似物的化学制备方法。

背景技术

木豆素属于芪类化合物(孔羽.木豆叶中木豆素的提取纯化工艺及其抗菌活性研究.东北林业大学,2008.)，木豆素及类似物具有多种活性，具有抗炎镇痛作用，效果强于水杨酸；抗肿瘤方面，木豆素对多种肿瘤都显示出了较好的效果，活性和紫杉醇相当而且毒性较小(CN101569654A，2009.11.4)。此外，木豆素还具有抗病毒的活性如抗HSV-1和HSV-2的活性(参见CN101485649A，2009.7.22)，国内李卓荣课题组研究发现木豆素的衍生物能有效抑制丙型肝炎病毒(Journal of Medicinal Chemistry,59(22),10268-10284；2016)。另外，木豆素衍生物还具有较好的抗阳性菌的活性和炎症抑制活性(European Journal ofMedicinal Chemistry,100,235-245；2015)。

对于木豆素及其衍生物的的化学合成，已有一系列相关报道，但是反应路线比较长，不利于大量制备。用Horner-Wadsworth-Emmons反应构建二苯乙烯母核的方法来合成木豆素需要经过10步反应(Acta Pharmaceutica Sinica B 2011；1(2):93–99)；通过Julia烯化反应构建二苯乙烯母核的方法合成木豆素从可商业化原料出发需要经过11步反应(Organic Letters,17(2),194-197；2015)。虽然木豆素的合成方法已有一定的研究，然而，所有这些合成方法中，尚未见以2-溴-4，6-二甲氧基苯甲醛作为起始原料，然后通过Heck反应连接取代苯乙烯基获得二苯乙烯结构。也未见通过Pinnick氧化醛到酸制备α-羟基苯甲酸。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种原料易得，反应用到的试剂便宜，步骤简短，总产率高的制备木豆素及其结构类似物方法。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种木豆素及其结构类似物的制备方法，包括以下步骤中的(1)～(4)、(1)～(5)、(1)～(6)或(1)～(7)：

(1)以1-溴-3,5-二甲氧基苯(图1的合成路线图中的化合物1)在DMF和三氯氧磷作用下甲酰基化得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(图1的合成路线中的化合物2)；

(2)在催化剂和碱存在条件下，将所得到的2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛和R₁取代的苯乙烯在溶剂中进行Heck偶联反应得到2,4-二甲氧基-6-R₁取代苯乙烯基苯甲醛(图1的合成路线图中的化合物3)；

(3)在反应溶剂存在条件下，使用脱甲基试剂对2,4-二甲氧基-6-R₁取代苯乙烯基苯甲醛进行选择性脱甲基得到2-羟基-4-甲氧基-6-R₁取代苯乙烯基苯甲醛(图1的合成路线图中的化合物4)；

(4)2-羟基-4-甲氧基-6-R₁取代苯乙烯基苯甲醛经过C-异戊烯基化得到(E)-2-羟基-4-甲氧基-3-(异戊烯基)-6-R₁取代苯乙烯基苯甲醛(图1的合成路线图中的化合物5)；