[发明专利]一种基于核酸的纳米药物载体的构建方法

说明书

本发明公开一种基于核酸的纳米药物载体，该药物载体为6组核酸GJ1、GJ2、GJ3、GJ4、GJ5、GJ6通过碱基间的互补配对形成的柱状刚性结构，中间为直径1.8‑2nm的贯穿柱状孔洞，载体的两端被锁状核酸单链lock1和lock3封堵，其中的一端的封堵序列lock1的一部分为靶标适体mRNA的互补序列，通过动态光散射测得的载体的整体长度为40±4.3nm，当细胞中存在靶标适体mRNA时，由于靶标mRNA与lock1的配对碱基数远大于lock1与载体基本结构端口的结合数，致使发生熵取代过程，使载体的一端被打开，载体内部的药物得以释放出来。本发明利用生物体中自身存在的核酸作为原材料，通过人工设计来调控碱基间的配对情况，使核酸进行立体折叠形成形貌可控折纸结构，作为药物装载的基本载体。

技术领域

本发明涉及一种基于核酸的纳米药物载体的构建方法。

背景技术

纳米载体作为一种重要的纳米材料，以其优良的穿透运载性能以及药物可控制释放能力，在生物医学领域上具有广阔的应用前景，其中最重要方向之一就是抗肿瘤靶向缓释药物的开发。

设计药物输送系统旨在解决药物靶向性问题，很多化学药物在体外里取得很好的治疗效果，但在人体内却效果不明显，原因在于这些药物缺乏靶向性以及在人体内环境中缺乏稳定性，需要开发特殊的药物运输技术来克服如溶解度低，生物体内不稳定，生物利用度低以及对正常组织潜在的生物毒性等问题，良好的药物运输系统是解决问题的关键所在，其核心便是具有靶向性的药物载体的设计。

目前纳米药物载体研究领域的核心问题主要集中为以下三个方面：

1、如何提高药物的生物利用率。当今人类开发的药物中约有40％是不溶于水的，而动物体内的循环系统主要基于水相的，非水溶性药物较难在其中进行均匀的扩散，进而造成生物利用率的降低。以抗肿瘤药物紫杉醇为例，目前常用的方法主要是使用脂质体对其进行包裹，通过对其粒径的控制，使之能够在体内形成乳浊液保证其随血液运输时具有较好的流动性与分散性。

但是此种方法在实际应用中依然存在明显的问题，虽然利用脂质体对药物进行包裹，可以利用其与细胞磷脂双分子层亲和性，促使细胞发生胞吞，提高药物的生物利用率，但是由于无法做到靶向递送，非目标区域生物组织的生物毒性也将明显加剧。

2、如何维持装载药物的稳定释放。在临床治疗中，需要保证药物能够在一定时间内在病灶部位维持足够的浓度，目前常利用多聚乙烯乙二醇 (PEG)、聚乙烯亚胺(PEI)等聚合物，与药物分子共价连接或自身组装形成聚合物保护层，进而包裹药物使其在体内不被快速代谢或清除，避免被网状内皮系统吞噬，并持续稳定的释放，以达到长时间血液循环的目的。

虽然共聚物的包裹可以促使药物安全稳定的转运与缓慢释放，但是由于共聚物单体所具有的生物激素类似性，以及其在体内降解程度与降解周期的不确定性，导致此类方法的生物安全性亦存在潜在的隐患。

3、如何实现药物的靶向运输。实现药物的靶向运输，是规避药物对正常组织造成细胞毒性的有效方式之一，目前主要通行方法是，利用特异性适体、抗体/抗原等具有靶向识别能力的组件对纳米载体表面进行修饰，修饰后的载体能克服药物在体内输送过程中遇到的各种生理屏障，将药物送到靶位并实现缓慢释放，对于蛋白质等半衰期短的生物活性分子，由于载体的隔离作用，可克服体内的物理化学屏障，防止药物在达到靶标部位前被降解。

此种方法便捷可行，但是由于分子间握手识别的不确定性，时常会有脱靶现象的发生，进而导致装载药物的提前释放引起局部正常组织坏死等不良反应的发生，同时此类靶向方法往往不能应对靶标细胞的耐药性变异，若靶标消失则不能做出正常的药物递送，亦无法更好的满足肿瘤晚期扩散以及发病初期特异性表达低时的治疗要求。

发明内容