[发明专利]一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法

说明书

本发明涉及一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，具体步骤如下：⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物。⑶烷基化反应：式[4]化合物与3‑氯‑1，2‑丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应，经中和、过滤、脱溶后得到碘海醇粗品；⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。本方法包括液态醇与5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘‑N,N’‑双(2,3‑二乙酰氧基丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺进行酯交换反应，再在甲醇钠的甲醇溶液中与烷基化试剂1－氯－2，3丙二醇烷基化反应，用氯化氢的甲醇溶液中和后过滤，滤液脱除溶剂后所得碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法。

背景技术

碘海醇(Iohexol)，属于第二代非离子型单体造影剂，商品名为“欧乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年，欧乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展，以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展，碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。

中国专利(CN102816085A)文献报道了有关碘海醇杂质5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。上述方法中在第二步水解反应产生大量的废水，且第三步烷基化反应要求尽量无水，因此要对式[4]化合物进行多次水洗，过滤，干燥等处理，又会产生大量的废水，对环境污染较大，且过滤干燥等过程能耗较大。因此本发明经过研究，找到一种无废水产生、制备过程简化，且适用于连续化大规模生产的节能环保型工艺方法。

发明内容

本发明针对现有技术的不足之处，提供一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，本方法采用小分子醇进行酯交换反应，烷基化反应中不再引入其他溶剂，且对烷基化反应的产物用氯化氢的甲醇溶液进行中和，一方面减少了杂质的产生，另一方面又因较少的引入其他物质，因此，不仅简化了工艺，而且大大降低了碘海醇后处理上的能耗以及对环境的污染。

本发明的优点和积极效果如下：

一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，步骤如下：

⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；

⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物。

⑶烷基化反应：式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，于甲醇钠的甲醇溶液中，加热至40℃至溶清温度降至室温，加入3-氯-1，2-丙二醇，反应72h，液相监控原料反应完全，用氯化氢的甲醇溶液调节PH值至中性，抽滤，所得固体为氯化钠的湿品，所得滤液为甲醇和碘海醇的溶液，滤液经浓缩脱除溶剂后，得到目标产物[1]的粗品；

⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品；

其中，

而且，所述步骤⑴酰化反应具体步骤为：式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与醋酐反应，升温至65℃-70℃保温反应2-6小时，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩，脱出部分醋酐醋酸后，得到式[3]化合物与醋酐、醋酸混合物。