[发明专利]碘海醇节能环保的连续化制备方法

说明书

本发明涉及一种碘海醇节能环保的连续化制备方法，具体步骤如下：⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物。⑶烷基化反应：式[4]化合物与3‑氯‑1，2‑丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应得到碘海醇粗品；⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。本方法包括液态醇与5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘‑N,N’‑双(2,3‑二乙酰氧基丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺进行酯交换反应，再在甲醇钠的甲醇溶液中与烷基化试剂1－氯－2，3丙二醇烷基化反应，所得碘海醇粗品再经提纯得到碘海醇纯品。

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种碘海醇节能环保的连续化制备方法。

背景技术

碘海醇(Iohexol)，属于第二代非离子型单体造影剂，商品名为“欧乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年，欧乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展，以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展，碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。

中国专利(CN102816085A)文献报道了有关碘海醇杂质5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。上述方法中在第二步水解反应产生大量的废水，且第三步烷基化反应要求尽量无水，因此要对式[4]化合物进行多次水洗，过滤，干燥等处理，又会产生大量的废水，对环境污染较大，且过滤干燥等过程能耗较大。因此本发明经过研究，找到一种无废水产生、制备过程简化，且适用于连续化大规模生产的节能环保型工艺方法。

发明内容

本发明针对现有技术的不足之处，提供一种碘海醇节能环保的连续化制备方法，本方法不采用碱液进行水解反应，没有废水产生，且无需纯化直接用于烷基化反应，大大降低了能耗以及对环境的污染。

本发明的优点和积极效果如下：

一种碘海醇节能环保的连续化制备方法，步骤如下：

⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；

⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物；

⑶烷基化反应：式[4]化合物与3-氯-1，2-丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应得到式[1]化合物5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的碘海醇粗品；

⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。

本发明的优点和积极效果是：

与传统方法不同的是，本方法中第二步反应使用甲醇与式[3]化合物进行酯交换反应，得到式[4]化合物，同时得到乙酸甲酯副产品。由于式[4]化合物中含有甲醇，而第三步烷基化反应中使用甲醇与甲醇钠的混合液，因此第二步反应的中间产物可不经处理，直接作为第三步烷基化反应的反应物用于反应，节省了纯化以及相关处理的步骤。

本发明涉及碘海醇的制备方法，所述方法包括液态醇与5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺进行酯交换反应，再在甲醇钠的甲醇溶液中与烷基化试剂1－氯－2，3丙二醇烷基化反应，所得碘海醇粗品再经提纯得到碘海醇纯品。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。