[发明专利]一种知母皂苷AI的制备方法

说明书

技术领域

本申请是名称为“知母皂苷AI作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂及制备方法和用途”发明专利申请的分案申请，申请号：201610092985.4，申请日：2016.2.20。

本发明涉及中药化学领域，具体涉及知母皂苷AI作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂及制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为特征的常见内分泌代谢性疾病。近年来，随着人民生活水平的提高、生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病的发病率不断升高。另外，餐后高血糖和高胰岛素血症是发生糖尿病大血管并发症的独立危险因素。虽然有用于治疗糖尿病综合征的药物，但是今天在对糖尿病病人的治疗中最具有挑战的目标仍然是使血糖水平尽可能地接近正常。

近年来，在糖尿病新药开发领域，从胰岛素的新剂型，到降糖药的新作用机制，如GLP-1类似物，DPP-IV 抑制剂和SGLT-2 抑制剂等，都取得了极大的进展。

人体摄入的碳水化合物经过小肠上皮细胞的酶(如淀粉酶和α-葡萄糖苷酶)的水解作用生成葡萄糖之后，才被吸收进入血液循环。DPP-4作为一种丝氨酸蛋白酶，在肠道中高表达，它能够分解肠道细胞分泌的肠促胰岛素(GLP-1)。通过抑制DPP-4活性，而阻断其分解GLP-1，使GLP-1能够持续发挥刺激胰岛素分泌、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生等作用，从而降低血糖。

自2009年至今，我国相继批准引进了全球新一代二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂类药物西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和西格列汀双胍等6个药物。DPP-4抑制剂是近年研发的一种新型口服降糖药，目前在临床使用越来越广泛，不同的DPP-4抑制剂在结构和药物代谢动力学上虽存在明显差异，但所有DPP-4抑制剂均显示出相近的降糖效果和良好的安全性，因此这一类药物也被越来越多地应用在降血糖临床治疗上。从而推动了国内糖尿病治疗市场的快速发展。

现有的DPP-4抑制剂大多为化学合成小分子，源于中药的DPP-4抑制剂还少见报道。

从已知的具有一定降糖效果的中药方中提取有效成分，进而分析有效成分的化学组成、作用机理，是筛选药用化合物的一种有效途径。消渴安胶囊是目前治疗2型糖尿病的临床经验方，具有清热生津、益气养阴、活血化瘀的功效，具有一定的降血糖作用。其处方包括地黄、知母、黄连、地骨皮、枸杞子、玉竹、人参、丹参八味药材。本课题组在前期研究中从消渴安胶囊内容物中分析得到一种化合物知母皂苷AI。

知母具有滋阴润澡、生津止渴功效。知母主要药用成分为皂甙，根茎含总皂甙约6%。知母皂苷应用于降糖降脂食品中，如公告号为CN 101564163 B的专利文献公开了一种降糖降脂食品，由苦荞麦全粉、大豆蛋白粉、燕麦麸粉、枸杞多糖、知母皂甙、灵芝多糖、维生素和食用碳酸钙制成，但是具体作用机制尚不清楚。本发明所述的知母皂苷AI，是在大量筛选研究中得到的一种DPP-4抑制剂，其防治糖尿病的作用尚未见有报道。

发明内容

本发明提供了知母皂苷AI在抑制DPP-4活性方面的新用途，为糖尿病的防治提供新的药物选择。

本发明提供了知母皂苷AI的制备方法。

研究证明，知母皂苷AI具有抑制DPP-4活性的作用。采用课题组建立的DPP-4抑制剂筛选方法，检测到知母皂苷AI在25 mg/L浓度下对DPP-4抑制率为84.94%。

本发明提供了知母皂苷AI在制备治疗糖尿病药物中的应用。

本发明还提供了一种治疗糖尿病的药物组合物，包含作为有效成分的知母皂苷AI。

作为优选，还包括药剂学上接受的药物赋形剂或载体。药物赋形剂或载体可以赋予药物一定剂型，有效保证药物有效成分的释放和吸收。具体制剂按照药剂学上记载的方法制备即可。

作为优选，所述药物组合物为口服给药的剂型。口服给药方式简便，不直接损伤皮肤或黏膜，减少感染风险。由于糖尿病患者需要长期用药，故口服给药是一种经济安全的方式。口服给药的剂型可以为溶液剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。

作为优选，所述口服给药的剂型为滴丸剂。滴丸与其他剂型相比具有提高药物生物利用度、增加药物稳定性、缓释效应、减少药物在体内灭活等优点，并且制备滴丸剂的设备简单、操作简便、工艺周期短、生产率高，所以本发明选用滴丸剂为优选剂型。

本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，取知母皂苷AI 与聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融得到混合药液，混合药液滴至液体石蜡中，除油，制得滴丸。