[发明专利]肾素(原)受体(P)RR基因及其抑制剂的应用

说明书

本发明公开肾素(原)受体[(pro)renin receptor,(P)RR]抑制剂在非酒精性脂肪肝和肥胖疾病中的功能和应用。以C57小鼠背景下的，(P)RR受体肝脏特异性敲除/敲降小鼠为实验对象，通过高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，结果表明肝脏(P)RR受体敲除小鼠体型明显较瘦，且体内脂肪组织显著减少，而且在给予高脂饮食后，该种小鼠的体重增加幅度不大，不发生肥胖，血糖不高，油红染色及肝脏脂质测定等结果均说明肝脏肾素(原)受体敲除小鼠肝功能显著优于对照肥胖小鼠，小鼠脂肪肝病变明显改善，脂质蓄积显著减少，血糖降低。因此，(P)RR可作为筛选治疗II型糖尿病、非酒精性脂肪肝和肥胖的药物靶标，其抑制剂可用于制备治疗II型糖尿病、非酒精性脂肪肝和肥胖的药物。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种肾素(原)受体(P)RR基因及其抑制剂作为靶基因在制备预防、缓解和/或治疗II型糖尿病、非酒精性脂肪肝和肥胖病的药物中应用。

背景技术

随着我国居民饮食结构的西化以及多坐少动生活方式的流行，使得包括肥胖和糖尿病在内的代谢综合症的患者大幅增加。据最新的流行病学调查统计，我国2型糖尿病的发病率高达11.6％，超重和肥胖患病率高达23％,各种脂代谢紊乱疾病发病率高达12％。这类代谢综合征的多发，也直接导致我国非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病率大幅增加。这表明非酒精性脂肪肝和肥胖症不仅是世界范围内的健康杀手，也已经成为影响我国居民健康的重要疾病。

肥胖症，是一种多因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加致体脂占体重的百分比异常增高并在某些局部过多沉积脂肪为特点。已有研究表明超重和肥胖是心血管疾病、糖尿病、某些癌症及炎症代谢类疾病的重要危险因素。非酒精性脂肪肝是一种以肝细胞弥漫性脂肪变性为主的疾病，它与多种因素有关如肥胖、胰岛素抵抗等，主要包括单纯非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)及其进展的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)。NASH表现为肝脏炎症及细胞气球样变；随着NASH的进展，肝脏纤维化可能继续加重，并最终进展为肝硬化并出现相关并发症，如门静脉高压和肝癌等。肥胖、高血压、高脂血症和2型糖尿病在内的一系列代谢异常疾病，都是引起NAFLD和NASH的主要原因，其中，肥胖是非酒精性脂肪肝最常见的危险因素。

减肥是肥胖症和非酒精性脂肪肝的主治疗方式，患者通过改变生活方式，平衡膳食和适当的体育锻炼还有药物和手术治疗。对于改变生活方式和饮食锻炼治疗而言，患者从医性差，使治疗大都以失败告终。同时，不得不面对的事实是：至今为止，仍然没有治疗肥胖和脂肪肝的特异性药物。只有少数药物处于临床试验阶段。另有些将药物研究的靶点放在不同的通路以治疗肥胖和脂肪肝，比如代谢因子，炎症，氧化应激和肝脏纤维化。目前药物治疗的主要缺点是，易产生较多副作用，且治疗效果不显著。例如治疗肥胖的Beloranlb等药物出现血栓栓塞死亡事件，维他命E药物治疗脂肪肝因缺少标准化可能造成患者死亡。手术治疗缺点是患者恢复慢，易反弹，且手术风险较大。

肾素(原)[(pro)renin receptor,(P)RR]受体是由ATP6AP2基因编码，一种由350个氨基酸组成的跨膜蛋白。由于最初被发现N端结构的(P)RR受体可结合肾素和前肾素而得名。目前已有研究发现(P)RR具有多重身份：ATP酶、质子泵载体、溶酶体辅助蛋白2、内质网I型跨膜接头前体，在心血管疾病，肾脏疾病，细胞增殖分化、炎症及代谢性疾病中扮演着重要作用。同时，(P)RR在糖尿病和动脉粥样硬化等多种糖脂代谢异常疾病中有重要作用,前期研究中我们发现(P)RR可调节脂代谢相关蛋白，但关于(P)RR对脂肪生成及其在肥胖和脂肪肝中的作用仍不清楚,

因此，研究(P)RR，解决(P)RR基因表达与肥胖、非酒精性脂肪肝之间的具体作用关系，提供一种治疗肥胖、脂肪肝的治疗方案成为可能。

发明内容