[发明专利]一种治疗胰腺癌的环糊精衍生物包合物

说明书

本发明涉及一种治疗胰腺癌的环糊精衍生物包合物，所述包合物中两种活性成分的存在方式不同，其中吉西他滨先以化学键合的方式连接于β‑环糊精衍生物上，再用该β‑环糊精衍生物进一步包合厄洛替尼形成载药包合物。与常规环糊精包合物相比，本发明的β‑环糊精衍生物包合物可在体内持续释放厄洛替尼和吉西他滨，使两者在血液中长时间维持在有效作用浓度范围内。因此，该β‑环糊精衍生物包合物可显著提高联合用药的疗效，并产生难以预期的优异效果。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种环糊精衍生物的包合物。

背景技术

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，在美国居癌症死因的第4位，在我国其发病率也有上升趋势。胰腺癌由于早期临床表现隐匿，相当部分病人就诊时已属晚期，手术根治性切除率只有25％左右，所以多数病人只能采用化疗、放疗等治疗手段。

厄洛替尼(Erlotinib)由瑞士罗氏制药厂研制开发，是首个选择性地作用于EGFR酪氨酸激酶的抑制剂。该药分别于2004年11月、2005年9月及2006年4月在美国、欧洲及我国通过审批(商品名：特罗凯，Tarceva)，适用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)的二、三线治疗。特罗凯通过抑制EGFR(HER1)自身磷酸化，从而抑制了下游信号传导与细胞增殖。在头颈部鳞癌(HNSCC)与非小细胞肺癌的肿瘤体外移植瘤模型中，特罗凯通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用。特罗凯是目前唯一被证实的对晚期非小细胞肺癌具有生存优势GER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对各类别非小细胞肺癌患者均有效，且耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，改善患者生活质量。

吉西他滨(Gemcitabine)是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，抗瘤谱广，对包括间皮瘤、食管癌、胃癌和大肠癌，以及肝癌、胆管癌、鼻咽癌、睾丸肿瘤、淋巴瘤和头颈部癌等均有一定疗效。吉西他滨尤其适用于晚期胰腺癌、晚期非小细胞肺癌、局限期或转移性膀胱癌及转移性乳腺癌的一线治疗，FDA曾认定吉西他滨为治疗胰腺癌的“金标准”。

临床研究发现，厄洛替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌能产生显著的治疗效果，两者联用既可用于早期联合手术和放化疗综合治疗，也可用于晚期保守治疗，其主要通过及时抑制癌细胞的生长和增殖，抑制胰腺癌细胞扩散转移的方式产生治疗作用。FDA批准已经特罗凯和吉西他滨的合剂可用于治疗晚期胰腺癌，其成为近10年来FDA批准的首个治疗晚期胰腺癌的药物。

β-环糊精(简称β-CD)是淀粉在环状糊精糖基转移酶作用下水解出的，由7个葡萄糖以α-1,4糖甙键相连而成的一种环状低聚糖化合物，为水溶性非还原性的白色结晶或无定型粉末。X-光衍射及核磁共振谱分析表明它具有中空圆筒状空间结构。圆筒内部为疏水性，外部呈亲水性，这种结构能够使它容纳其它形状和大小适合的疏水性分子或基团嵌入空洞中，形成一种单分子包合物，所以形象地称其为“分子微囊”或“超微囊”。这种微囊以固体分散体的形式，具有使药物迅速溶出的优点。胆酸、淀粉、纤维素、核酸及蛋白质等也都可以与某些药物形成包合物形式。然而，胆酸、蛋白质等由于其性质不稳定等原因，制备药物制剂困难，且易被体内酶所水解，一般较少用。而β-环糊精由于其为环形结构的淀粉衍生物，没有尾端基，影响药物在血液中的代谢和排出速度，物性改变的β-环糊精可以用于直接压片，具有良好的可压性和流动性，片子的硬度随颗粒的减小而增强。因此，近年来β-环糊精被越来越多地应用于医药工业作为增溶载体片剂赋形剂，使药物的稳定性、挥发性、溶解性等各种理化性质得到改进。

目前，尚未见将将环糊精包合物作为厄洛替尼和吉西他滨联合用药载体的文献报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种在体内持续释放厄洛替尼和吉西他滨的联合用药制剂，使两者在血液中长时间维持在有效作用浓度范围内。