[发明专利]Apabetalone的制备方法

说明书

本发明涉及Apabetalone的制备方法，具体公开了Apabetalone的合成方法，其包括如下步骤：1)制备第一中间体2‑溴‑4,6‑二甲氧基苯甲酰胺；2)制备第二中间体4‑{2‑[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}‑3,5‑二甲基苯甲醛；3)将第一中间体和第二中间体在溴化亚铜、碳酸铯、L‑脯氨酸以及氨水的条件下密封进行反应，得到Apabetalone。本发明的制备方法简单，产率高。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及Apabetalone的制备方法。

背景技术

Apabetalone(RVX-208)，化学名：2-[4-(2-羟乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉–4(3H)-酮，由Resverlogix公司开发，主要用来治疗动脉粥样硬化等心血管疾病[1,2]，目前正在进行III期临床研究[3]，有非常好的上市前景，该药还进入了阿尔茨海默症治疗的II期临床研究[4]。Apabetalone是一种选择性作用于BD2溴结构域的BETbromodomain抑制剂[5]，对该药的深入研究有助于阐明BET bromodomain的BD1和BD2溴结构域在生理学上所起的作用。Apabetalone，作为载脂蛋白(APO)A-I基因表达的激动剂，在体内外增加(APO)A-I和HDL-C[1]。本申请发明人还发现Apabetalone有HIV潜伏激活作用[6]，对HIV治愈性研究有极大的意义。

目前文献报道的Apabetalone的合成方法[5,7,8,9,10,11]，均采用中间体2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(A-4)进行合成，收率低，如下所示的反应流程。

该路线以3,5-二甲氧基苯胺(A-1)为原料经成盐、环化、水解、成酰胺、最后成喹唑啉酮环并脱保护，反应条件较为苛刻，如使用草酰氯、高温、易燃易爆的双氧水以及强碱氢氧化钠等，总收率仅为4.8％。文献合成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(A-4)共3步，总收率22.6％，收率较低。

[参考文献]

[1]Bailey D,et al.A small molecule that increases apolipoprotein A-Iand high-density lipoprote-in cholesterol in vitro and in vivo[J].J Am CollCardiol,2010,55(23):2580-2589.

[2]Nicholls SJ,et al.ApoA-I induction as a potential cardioprotectivestrategy:Rationale for the SUSTAIN and ASSURE studies[J].Cardiovasc DrugsTher,2012,26(2):181–187.

[3]Nicholls SJ,et al.Selective BET Protein Inhibition withApabetalone and Cardiovascular Eve-nts:A Pooled Analysis of Trials inPatients with Coronary Artery Disease[J].Am J Cardiova-sc Drugs,2017.

[4]McNeill E.RVX-208,a stimulator of apolipoprotein AI geneexpression for the treatment of cardiovascular diseases[J].Curr Opin InvestigDrugs,2010,11(3):357–364.