[发明专利]柯义巴肽A衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种柯义巴肽A衍生物及其制备方法和用途，具体公开了一种柯义巴肽A或其衍生物的制备方法，该方法包括如下步骤：1)以柯义巴肽A第10位氨基酸酪氨酸为起始氨基酸，以固相合成策略在固相合成树脂上依次偶联第10位至第1位氨基酸，并在第5位氨基酸苏氨酸侧链上偶联第11位氨基酸丙氨酸，得到树脂‑多肽；2)裂解树脂，得到游离的环化前体多肽；3)以第10位氨基酸酪氨酸和第11位氨基酸之间为环化位点进行环化缩合反应，得到柯义巴肽A或其衍生物。本发明的制备方法简单，合成效率高，副反应少。

技术领域

本发明涉及柯义巴肽A衍生物及其制备方法和用途.

背景技术

柯义巴肽A(coibamide A)是一种高度N-甲基化的天然环酯肽。其结构如下所示：

在US20120028905A1中首次公开了从巴拿马海洋蓝藻Leptolyngbya sp.中可以分离纯化得到的天然环脂肽。然而，在该篇现有技术中，由于采用天然产物提取的方法获得柯义巴肽A，其纯化工艺复杂，需要耗费大量的溶剂和较长的时间，并且不能用于放大生产。

研究表明柯义巴肽A是通过一种新的作用机制来抑制癌细胞增殖，对肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病以及中枢神经癌等都具有低纳摩尔的细胞毒性，同时对乳腺、中枢神经以及卵巢癌细胞具有较好的组织选择性。因此，可将柯义巴肽A作为一种具有良好前景的抗癌药物的先导物。然而，由于自然界中存在的柯义巴肽A十分有限，不断有科学家针对柯义巴肽A的合成提出新的方案。

例如，2014年He Wei(Total synthesis of proposed structure of coibamideA,a highly N-and O-methylated cytotoxic marine cyclodepsipeptide.TetrahedronLett.2014,55,6109-12)首次报道了一种柯义巴肽A异构体的全合成方法，该方法采用[(4+1)+3+3]的片段拼接策略，通过多步液相反应，合成了柯义巴肽A的推测结构，但是其核磁数据与McPhail研究组报到的天然产物并不一致。同时，该合成方法涉及到多种缩合试剂，需要对中间体进行柱层析分离纯化，并且由于在多肽缩合过程中存在氨基酸的消旋现象，合成效率很低。

相较于液相合成方法，采用固相多肽合成方法(SPPS)可使柯义巴肽A的合成简便、快速。2015年，Nabika等(Synthesis and biological evaluation of the[D-MeAla¹¹]-epimer of coibamide A.Bio.Med.Chem.Lett.2015,25,302-6.)以TCP树脂为固相载体，通过Fmoc策略合成了包含全部氨基酸单元的环化前体，以TFA/DCM(5:95，v/v)切除树脂后，通过在溶液中进行大环内酯化反应合成了11位MeAla发生异构化的柯义巴肽A的异构体，并且环化反应的收率极低，仅3.8％，以第一个氨基的取代度计算，合成该柯义巴肽A的异构体的总收率仅1％。

此外，Efficient Synthesis and Stereochemical Revision of coibamideA.J.Am.Chem.Soc.2015,137,13488–91；CN201510648096.7中，也即本课题组以芳基肼树脂为固相载体，以MeIIe⁹-Ala⁸之间为环化位点，以BTC为所有酰胺键的缩合试剂，联用应用Fmoc-和Boc-策略的固相合成方法得到环化前体，氧化切除树脂后，在溶液中进行酰化关环反应，合成了柯义巴肽A的真实结构。虽然该方案以肼树脂为固相载体，实现了柯义巴肽A及其类似物的合成，但是由于肼树脂在氨基酸缩合过程中容易发生酰化反应，导致部分肽链无法从树脂上切割下来，直链肽的收率较低。