[发明专利]钩吻素子治疗淀粉样蛋白沉积和/或tau病变相关性疾病或病症的用途

说明书

本发明涉及钩吻素子治疗淀粉样蛋白沉积和/或tau病变相关性疾病或病症的用途。

技术领域

本发明涉及钩吻生物碱单体钩吻素子(koumine)或其药学可接受的盐的新用途，特别是涉及钩吻素子或其药学可接受的盐在制备用于治疗淀粉样蛋白沉积和/或tau病变相关性疾病或病症、特别是阿尔茨海默病的药物中的用途。

背景技术

“淀粉样变性”是一种特征为各种不溶性纤维状蛋白(淀粉样)在患者的组织中累积的病症。通过淀粉样蛋白的累积，之后的累积物和/或淀粉样蛋白进一步合并形成淀粉样沉积。淀粉样蛋白在活组织中的累积是多种所谓的淀粉样蛋白病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病以及朊病毒病)的病理学的原因或主要因素。某些类型的淀粉样变性可以主要在中枢神经系统中发生，如阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)的聚集、进行性核上性麻痹中的tau蛋白的聚集、帕金森病中的α突触核蛋白的聚集、亨廷顿病中的亨廷顿蛋白的聚集、以及克雅二氏病和其他朊病毒病中的阮病毒蛋白的聚集。β淀粉样蛋白亦称作淀粉样β肽(amyloidβ-peptide，Aβ)。其他类型的淀粉样变性本质上是全身性的，如老年性全身性淀粉样变性中的转甲状腺素蛋白的聚集。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)亦称老年性痴呆症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状。AD的主要病理特征包括：在大脑皮层和海马出现Aβ聚集形成的老年斑(senileplaques,SP)，tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)以及脑皮层和海马区神经细胞减少。微管相关蛋白tau异常学说认为tau蛋白具有合成和稳定神经元细胞的作用，老年痴呆病人中该蛋白总量显著增加，且以异常过度磷酸化形式为主。过度磷酸化的tau蛋白与tau的其它线状结构成对，最后在神经细胞体内形成神经纤维缠结。当该情况发生时，微管崩解，使神经元的转运系统瓦解。这可能先导致神经元之间的生化通信交流失常，之后导致细胞死亡。Aβ毒性学说认为该病是一种淀粉样变性病，它由膜内淀粉样前体蛋白(APP)的异常水解和错误折叠所致。越来越多的证据表明Aβ在AD的发生、发展中起到主导的作用。Aβ的神经毒性涉及到复杂的分子机制主要包括破坏细胞内的Ca²⁺稳态，促进自由基的形成，降低K⁺通道的功能，增强致炎细胞因子引起的炎症反应等。目前认为Aβ的异常沉积是阿尔茨海默病主要发病机制之一。

另外，研究表明淀粉样蛋白球体(ASPD)，一种对非神经细胞和幼稚神经细胞不显示毒性而选择性地引起功能上成熟的神经细胞死亡的独特的Aβ聚集体，在阿尔茨海默病发病的不可逆性阶段中发挥着重要作用。此外，还从路易体痴呆患者的脑中检测到天然的淀粉样蛋白球体，因而考虑淀粉样蛋白球体也在路易体痴呆的发病中发挥着重要作用。

帕金森病的神经系统病理改变也涉及淀粉样蛋白。例如，脂褐质、淀粉样蛋白、丝状物等沉积在神经元内和神经元周围，使其功能减退直至丧失，最终可损伤患者的近期记忆力，逐渐发展到痴呆。另外，淀粉样蛋白和一些不规则、疏松排列的神经元共同构成老年斑。编码tau蛋白基因的突变引起帕金森综合征，其病理表现为脑组织中出现大量的神经原纤维缠结。有研究认为，帕金森病的认知障碍可能与α-突触核蛋白、tau蛋白及Aβ的联合作用相关。阿尔茨海默病和帕金森病等也被称作淀粉样蛋白病(Amyloid Diseases)。

类似地，脑淀粉样血管病(CAA)患者脑部病理检查常有老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)等老年变化，有时与AD难以区别。CAA是特征在于中枢神经系统的血管壁中的淀粉样蛋白沉积的病症，特别是在柔脑膜和皮质动脉中。CAA主要作为老年人的分散病症发生，其发病率与年龄增长相关。这些分散性CAA病例归因于Aβ的沉积。CAA的遗传形式通常是家族性的，比分散性CAA更严重并且发病更早。最近，CAA也被认为是AD发展的潜在贡献者。

淀粉样蛋白沉积和/或tau病变还可能是多种神经退行性疾病或其他病症的特征。