[发明专利]一种肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体拮抗剂作为脓毒血症治疗药物的应用

说明书

本发明提供了人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体拮抗剂作为脓毒血症治疗药物的应用，具体公开了一种人sDR5‑Fc重组融合蛋白在制备治疗脓毒血症的药物中的应用，所述人sDR5‑Fc重组融合蛋白序列如SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3或SEQ ID No.4所示，或具有与SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3或SEQ ID No.4 95％以上同源性并具有相同功能的重组融合蛋白。本发明的sDR5‑Fc融合蛋白能显著提高脓毒血症患者的生存率。

技术领域

本发明涉及一种融合蛋白的用途，具体涉及一种人sDR5-Fc重组融合蛋白在作为制备治疗脓毒血症的药物中的应用。

背景技术

脓毒血症(sepsis，也叫脓毒症、败血症)是指由微生物入侵机体感染引起的全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)。临床常见于手术、创伤及免疫力低下等状况下，细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性严重感染，表现为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞数增高等。如感染得不到有效控制，可进一步发展为脓毒血症休克(Septic shock)和多器官功能衰竭(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)，脓毒血症引起的休克和多器官衰竭一直是科学家和临床医生的挑战，也是住院病人死亡的主要原因之一。据报道，脓毒血症发病率高，全球每年新增数百万脓毒症患者，其中超过1/4的患者死亡。每天新发病例有2000例，每小时约有25人死于严重脓毒血症。脓毒症已成为美国第10位致死原因，每年脓毒症患者花费达140亿美元。近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒血症的死亡率仍高达18％～50％。随着人口的老龄化、肿瘤发病率上升及侵入性医疗手段的增加，脓毒症的发病率在不断上升。目前已建立的脓毒血症模型主要包括三类：①注射外源性内毒素，如LPS等；②腹腔或静脉注射外源微生物，如细菌、真菌等；③破坏宿主内源性屏障，造成肠道内源菌丛移位，引发感染，如结肠升段支架性腹膜炎(colon ascendens stentperitonitis,CASP)或盲肠结扎穿孔模型(Cecal ligation and puncture,CLP)。内毒素模型或菌血症模型可精确控制感染剂量，稳定性和重复性好，但此类模型多是单菌丛感染，而临床患者大多是由一个或多个感染病灶持续释放细菌或内毒素，从而引起机体代谢、循环和免疫状态的改变，注射单一毒素或者细菌不能很好模拟人类脓毒血症病因和临床反应。Huber-Lang等在20世纪70年代建立了CLP技术，该模型通过穿刺引起肠道内菌丛弥漫性持续释放，近似于临床阑尾炎或憩室炎穿孔诱发的腹膜炎。目前CLP技术建立的脓毒血症模型最为接近临床脓毒血症情况，被称为脓毒血症动物模型的“金标准”。

2、脓毒血症发病原因

脓毒血症的发病机制涉及到复杂的全身系统性炎症反应效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤、线粒体功能障碍、以及宿主对不同感染病原微生物及其产生毒素的异常反应等多个方面，与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关，具体的病理生理机理仍需进一步阐明。

3、脓毒血症的现有治疗方法

早期干预：①抗感染治疗。及早清创引流和广谱抗菌药物使用与抗感染的疗效呈正相关，应用抗生素时要做到“及早发现，及时使用”，早期可使用广谱抗生素，一旦明确细菌培养及药敏结果，可再针对性选择用药。初始期“广谱足量”和其后的“针对性选择性治疗”相结合。②容量复苏。一旦有依据被诊断为脓毒血症，应尽量在6h内进行补充体液治疗，确保建立有效的体液循环，以防器官功能受损。

综合治疗：

①抗凝剂。活化蛋白C是一种内源性抗凝物质，主要由肝脏合成，由内皮细胞、角质细胞等产生。活化蛋白C有提高纤容活性，激发特异性受体，通过调节基因的表达起到抗炎的作用，有利于维护内皮细胞的稳定性。在无禁忌症的情况下，推荐对脓毒症患者应用肝素进行深静脉血栓的预防。