[发明专利]一种利用液质联用检测丁溴东莨菪碱合成反应的方法

说明书

本发明公开了一种利用液质联用检测丁溴东莨菪碱合成反应的方法，包括如下步骤：反应液经溶剂稀释20～30倍后，滤膜过滤，先经高效液相色谱对产物和杂质的分离，再经质谱仪检测，根据反应液的质谱信息进行反应过程的定性分析。本发明的方法操作性强，具有前处理操作简便，重现性好，所采用的技术先进精确，定性结果可靠，适用于丁溴东莨菪碱合成反应的检测分析。

技术领域

本发明属于医药检测领域，具体地说，涉及一种利用液质联用检测丁溴东莨菪碱合成反应的方法。

背景技术

丁溴东莨菪碱是一种M胆碱受体阻滞药，其化学名为：溴化6β，7β-环氧-3α-羟基-8-丁基-lα-H，5αH-托烷（-）-托品酸酯。分子式：C₂₁H₃₀BrNO₄。1950年由德国Boehringer公司开发，商品名补斯可胖（Buscopan）。丁溴东莨菪碱除对平滑肌有解痉作用外，还可抑制神经节的传导，作用于副交感神经系统。是一种用于治疗腹部绞痛、食道痉挛、肾绞痛，以及膀胱过动症的药物。

文献报道的丁溴东莨菪碱的合成方法主要有以下两种 ：（1）法以乙腈为介质，东莨菪碱和溴正丁烷65℃回流反应160小时，收率65%；（2）法为东莨菪碱和溴正丁烷于70℃密闭反应40小时，收率55%。目前国内主要使用（1）法合成丁溴东莨菪碱，工艺成熟，但收率偏低，反应周期长。根据欧洲药典8.0版记载，丁溴东莨菪碱产物中可能含有A-G等8种杂质。且随着反应时间的延长，副产物增多。传统工艺采用薄层层析法检测反应，对反应程度不能直观表达，分离效果不佳，灵敏度不高。即使采用高效液相色谱法检测，流动相也需要加入十二烷基硫酸钠等昂贵离子对试剂，且极大的延长了色谱系统的平衡时间；杂质对照品价格昂贵，成本高，在无条件利用杂质对照品进行定性分析的前提下，增大了工艺开发及优化难度。

鉴于此，有必要建立一种快速定性检测丁溴东莨菪碱合成反应的方法。液质联用（HPLC-MS）是以液相色谱作为分离系统，质谱为检测系统。具有液相色谱对复杂样品的高分离能力和质谱高选择性、高灵敏度的定性能力。目前尚无文献报道利用液质联用来检测丁溴东莨菪碱合成反应。因此，建立一种利用液质联用检测丁溴东莨菪碱合成反应的检测方法，有利于对合成反应过程进行监控及优化反应，提高收率，节约成本，对合成工艺的开发研究以及后续的产业化具有重要意义。

发明内容

为了解决现有条件和技术所存在的问题，本发明的目的在于提供一种利用液质联用检测丁溴东莨菪碱合成反应的方法。所述方法操作性强，具有前处理操作简便，重现性好，所采用的技术先进精确，定性结果可靠，适用于丁溴东莨菪碱合成反应的检测分析。

本发明解决其技术问题是通过以下技术方案实现的：

一种利用液质联用检测丁溴东莨菪碱合成反应的方法，反应液经溶剂稀释20～30倍后，滤膜过滤，先经高效液相色谱对产物和杂质的分离，再经质谱仪检测，根据反应液的质谱信息进行反应过程的定性分析。

在上述的利用液质联用检测丁溴东莨菪碱合成反应的方法中，所述溶剂选自水、乙腈、甲醇、或流动相中的任何一种。

在上述的利用液质联用检测丁溴东莨菪碱合成反应的方法中，所述高效液相色谱条件为：采用高效液相-质谱联用色谱仪； C18液相色谱柱；以3-10mmol/L甲酸铵溶液（A）和乙腈（B）为流动相；流速0.3-1.0ml/min；进样量为2~10μl；柱温：20-60℃；洗脱方式为梯度洗脱；梯度洗脱程序为0-5min，75%A-70%A；5-10min，70%A-38%A；10-20min，38%A-32%A；20-25min，32%A-10%A；25-27min，10%A-10%A；27-27.1min，10%A-75%A。