[发明专利]一种促进细胞增殖的多肽衍生物及其制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种促进细胞增殖的多肽衍生物及其制备方法及应用，该多肽衍生物，其结构为：Nap‑FFGGYGSSSRRAPQT，本发明还提供了上述多肽衍生物的制备方法，该多肽衍生物采用FMOC‑固相合成方法合成。本发明还提供了上述多肽衍生物在促进细胞增殖的药物中的用途。本发明合成简单，可以通过固相合成的方法合成活性自组装多肽，所用到的原料为人体每天所必需的氨基酸；其次由于其发生了自组装能够在体内能缓慢地释放，显著解决了IGF‑I蛋白注入后容易被体内各种蛋白酶降解导致体内滞留率低的这一问题；最重要的是，其能够与IGF‑I蛋白受体结合，进而能够激发下游信号通路，促进内皮细胞增殖，促进血管修复与新生。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种多肽衍生物，尤其是一种促进细胞增殖的多肽衍生物及其制备方法及应用。

背景技术

胰岛素样生长因子I(IGF-I)是人体中一种与胰岛素类似的生长因子蛋白。它在生长发育、新陈代谢和细胞存活等方面起着至关重要的作用，在临床上以及生命科学研究领域有着十分广泛的应用。

在临床上，目前有两种基于IGF-I蛋白的药物被美国FDA批准，用于治疗青少年的生长发育障碍(Growth Failiure)以及莱伦氏症候群(Laron syndrome)，分别是美卡舍明(Mecasermin)，也就是重组人IGF-I蛋白(rhIGF-I)；和Mecasermin rinfabate，是重组人IGF-I蛋白和重组人IGFBP-3蛋白(rhIGFBP-3)的复合物。

除了作为临床药物，IGF-I蛋白在生命科学研究领域也有十分重要的应用。在许多低血清或无血清体外细胞培养体系中，IGF-I蛋白都是必需的添加物，用于促进细胞存活与增殖。在再生医学和组织工程等研究领域，由于其具有显著的促增殖和抗凋亡能力，IGF-I蛋白通常被单独用于促进组织再生，或与干细胞联用以提高其移植后的存活率。

目前已经商业化的IGF-I蛋白，一类是从大肠杆菌或酵母中提取的rhIGF-I；另一类是人长R3胰岛素样生长因子(Long-R3-IGF-I)，是一个含有83个氨基酸的人IGF-I的类似物，是将人IGF-I第3位的谷氨酸突变为精氨酸，并且在N端增加了13个氨基酸的延伸肽，也是从大肠杆菌或酵母中提取；另外有很少一部分用于科研的IGF-I蛋白是从哺乳动物细胞中提取的，价格比前两者要高很多。

现有重组蛋白存在如下问题：

首先：现有重组蛋白生产成本高，生产流程难以严格控制，批次间质量难以保证，工业化有难度。

其次，重组蛋白的运输和保存条件苛刻，进一步提升了其生产成本，限制了其适用范围。

再次，对于蛋白本身，直接向受损器官注射IGF-I蛋白是无效的，主要是由于其在组织中滞留率低(体积小：约7.5KD)。为了解决这些问题，研究人员已经开发了许多方法来封装IGF-I，并通过生物相容性好的载体来递送其到达指定位置，但这些研究均没有实现临床应用。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一类多肽衍生物，用于模拟IGF-I蛋白的生物学活性，尤其是促进细胞增殖的活性，可以作为IGF-I蛋白的替代物。其生产过程采用FMOC-固相合成方法，产率大，成本低，产物化学结构明确。同时，多肽衍生物比重组蛋白制品更易于保存和运输。此外，该类多肽衍生物均能够在水溶液中自组装，形成纳米纤维，最终构成水凝胶，无需载体帮助就能起到提高体内滞留率和生物学活性的作用。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供了一种多肽衍生物，其结构为：

Nap-FFGGYGSSSRRAPQT(Nap- Phe- Phe- Gly- Gly- Tyr- Gly- Ser- Ser- Ser-Arg- Arg- Ala- Pro- Gln- Thr)；